X型题
1．减少溶出速度为主要原理的缓释制剂的制备工艺有
A．制成溶解度小的酯和盐 B．控制粒子大小
C．溶剂化 D．将药物包藏于溶蚀性骨架中
E．将药物包藏于亲水性胶体物质中
(答案ABDE)
2．口服缓释制剂可采用的制备方法有
A．增大水溶性药物的粒径 B．与高分子化合物生成难溶性盐
C．包衣 D．微囊化 E．将药物包藏于溶蚀性骨架中(答案CDE)
3．适合制成缓释或控释制剂的药物有
A．硝酸甘油 B．苯妥英钠
C．地高辛 D．茶碱
E．盐酸地尔硫卓(答案DE)
4．骨架型缓、控制制剂包括
A．骨架片B．压制片 C．泡腾片D．生物粘附片E．骨架型小丸(答案ADE)
5．下列哪些属缓、控释制剂
A．胃内滞留片B．植入剂 C．分散片
D．骨架片 E．渗透泵片(答案ABDE)
[历年所占分数]0～3．5分
第13章 经皮吸收制剂
一、概述
1、经皮吸收制剂的概念与特点
1) 概念： 将制剂应用于皮肤上，其中的药物透过角质层，进入真皮和皮下脂肪，由毛细血管和淋巴管吸收进入体循环、产生全身治疗作用的过程称为经皮吸收或透皮吸收。常称为透皮治疗系统（Transdermal therapeutic systems，简称TTS)。
2) 经皮吸收制剂具有以下优点：① 可避免肝脏的首过效应和胃肠道对药物的降解，以及胃肠道给药时的副作用；② 可以减少给药次数：③ 可以维持恒定的血药浓度，避免口服给药引起的峰谷理象，降低毒副作用；④ 使用方便，可随时给药或中断给药。
2、 TTS的基本组成
（1) 背衬层： 可防止药物流失和潮解。
（2) 药物储库： 其组成有：药物、高分子基质材料、透皮促进剂等。
（3) 控释膜： 成膜材料与致孔剂组成的微孔膜。
（4) 粘附层： 粘合剂等组成。
（5) 保护层： 附加的塑料保护薄膜。
二、 TTS的类型（目前在生产及临床应用的)
1) 膜控释型
2) 复合膜型
3) 黏胶分散型
4) 聚合物骨架型
5) 微储库型
三、 药物的经皮吸收
1、药物的经皮吸收过程与途径
1).药物的经皮吸收过程： 主要包括释放、穿透及吸收进入血液循环三个阶段。
2).药物经皮吸收的途径：
一是表皮途径，药物透过完整表皮进入真皮和皮下脂肪组织，被毛细血管和淋巴管吸收进入体循环，这是药物经皮吸收的主要途径。
二是皮肤附属器途径，药物通过皮肤附属器吸收要比表皮途径快。
2、 影响药物经皮吸收的因素
1)药物性质的影响
1. 药物的溶解性与油/水分配系数（K)： 即能油溶又能水溶的药物（即K值适中者)
具有较高的穿透性，油溶性很大的药物可能会聚集、滞留在角质层而难被进一步吸收。
2. 药物的分子量： 药物吸收速率与分子量成反比。
3. 药物的熔点： 低熔点的药物容易渗透通过皮肤。
4. 药物在基质中的状态影响其吸收量： 溶液态药物>混悬态药物，微粉>细粒。
2) 基质性质的影响 ：基质对药物的释放性能影响很大，药物从基质中越容易释放，则越有利于药物的经皮渗透。
1. 基质的特性与亲和力： 不同基质中药物的吸收速度 乳剂型>动物油脂>羊毛脂>植物油>烃类。水溶性基质需视其与药物的亲和力而定，亲和力越大，越难释放。
2. 基质的pH： 能使药物分子型（非解离型)增多pH，有利于药物的经皮吸收。
3. 基质对皮肤水合作用的影响： 它是影响药物穿透皮肤的主要因素。一般油脂性基
质特别是烃类基质的封闭性最强，可引起较强的水合作用，故而可增加药物的透皮吸收；W/O型乳剂基质次之；O/W型乳剂基质再次之；水溶性基质如聚乙二醇1500没有阻止水分蒸发的作用。
3).透皮吸收促进剂的影响： 透皮吸收促进剂是指那些能加速药物穿透皮肤的物质。
1. 二甲基亚砜及其同系物。
2. 氮酮类化合物： 月桂氮酮（Azone 用量1%~10%)的透皮促进作用很强。
3. 醇类化合物丙二醇、甘油及聚乙二醇等多元醇单独应用时，促渗效果不佳。往往与
其他透皮促进剂合用。
4. 表面活性剂可增溶药物，增加皮肤的润湿性。
5. 其他透皮促进剂、尿素、挥发油和氨基酸等。
4).皮肤因素的影响： 皮肤的渗透性是影响药物透皮吸收的重要因素。不同部位的皮肤药物透皮吸收的情况不同。
4 、 TTS的常用材料
1) 控释膜材料： 经皮吸收制剂的控释膜分为均质膜与微孔膜。
（1) 均质膜的高分子材料： 乙烯-乙酸乙烯共聚物（EVA)，
（2) 控释膜中的微孔膜： 通过聚丙烯拉伸而得，也有用醋酸纤维膜的。
2) 骨架材料。
（1). 聚合物骨架材料： 聚乙烯醇（PVA)：醇解度在80%左右的水溶性最好，在冷热水中均能溶解。
（2) 微孔材料： 几乎所有的合成高分子材料均可作微孔骨架材料，应用较多的是醋酸纤维素。
3) 压敏胶： 其作用是使制剂与皮肤紧密粘贴，有时又作为药物的储库或载体材料，用以调节药物的释放速度。
4) 其它材料
（1) 背衬材料： 系用于支持药库或压敏胶等的薄膜。
（2) 保护膜材料：常用的有聚乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、聚四氟乙烯等塑料薄膜。
（3) 药库材料： 可以用单一材料，也可用多种材料配制的软膏、凝胶或溶液，如卡波姆、HPMC、PVA等。
第14章 靶向制剂
一、靶向制剂的概念与分类
1、靶向制剂的概念： 亦称靶向给药系统（Targeting drug delivery system,TDDS)，是通过载体使药物选择性地浓集于病变部位的给药系统。
1)成功的靶向制剂应具备四个要素： ① 定位： ② 浓集：③ 控释： ④ 无毒可生物降解。
2) 靶向制剂的特点： ① 可以提高药效： ② 降低毒性： ③ 可以提高药品的安全性、有效性、可*性和病人用药的顺应性。
3)、 按药物所到达的靶部位可将靶向制剂分为三类：
（1) 第一类是可以到达特定靶组织或靶器官的靶向制剂。
（2) 第二类是可以到达特定靶细胞的靶向制剂。
（3) 第三类是可以到达细胞内某些特定靶点的靶向制剂。
目前通常的分类方法：
被动靶向制剂： 被动靶向制剂即自然靶向制剂，是进入体内的载药微粒被巨噬细
胞作为外来异物所吞噬而实现靶向制剂，药物选择性地浓集于病变部位而产生特定的体内分布特征。靶向制剂常采用液晶、液膜、脂质、类脂质、蛋白质、生物降解型高分子物质作为载体材料。
.主动靶向制剂： 一般是将微粒表面加以修饰后作为“导弹”性载体，将药物定向
地运送到并浓集于预期的靶部位发挥药效的靶向制剂，即微粒表面特定的配体与靶细胞的受体结合。
物理化学靶向制剂： 是用某些物理方法或化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效
的靶向制剂。
磁性微球制剂： 载药微粒中加入磁性材料制成。
热敏感靶向制剂： 加入对温度较为敏感的载体材料制备。
pH敏感靶向制剂： 使用对pH敏感的载体材料制备，使其在体内特定pH的靶区释
放药物。
栓塞性微球制剂： 阻断靶区的血液供应，又在靶区释放药物，从而起到栓塞和靶向化疗的双重作用。
二、 被动靶向制剂
1、 脂质体 系指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊脂质体为类脂小球或液晶微囊。
1).脂质体的组成与结构：
（1) 脂质体的组成： 是以磷脂为主要膜材并加入胆固醇等附加剂组成的板状双分子层或球状双分子层。
.（2)脂质体的两个重要理化性质
相变温度： 由“胶晶”态变为“液晶”态，在相变温度时，膜的流动性增加，被
包裹在脂质体内的药物具有最大的释放速率。
荷电性： 含酸性脂质的脂质体荷负电：含碱性脂质的脂质体荷正电：不含离子的
脂质体显电中性。脂质体的表面荷与其包封率、稳定性、靶器官分布急靶细胞的作用有重要关系。
（3)脂质体的特点：
① 靶向性： 脂质体进入体内可被巨噬细胞作为异物二吞噬，浓集在肝、脾、淋巴系统等巨噬细胞丰富的织器官中，因而可作为抗癌药物的载体。
② 靶向性： 将药物包封成脂质体后，可使药物在体内缓慢释放。
③ 组织相容性与细胞亲和性： 脂质体本身是类似生物膜结构的泡囊，因而具有组织相容性。 易与细胞融合，通过融合方式进入细胞内，经溶酶体消化后使药物释放于细胞内。④ 降低药物毒性： 脂质体注射给药后，改变了药物的体内分布，主要在肝、脾、骨髓等单核-巨噬细胞较丰富的器官浓集，这种体内分布的改变必然减少心脏、肾脏和其他正常组织细胞中的药物浓度，可明显降低其心、肾毒性。这也是脂质体用于抗癌药物的载体的主要优点之一。
提高药物稳定性： 脂质体双层膜的保护可使易被胃酸、胃酶破坏的药物稳定性及口
服吸收的效果。
（4)制备脂质体的材料
① 磷脂类： 天然的卵磷脂、脑磷脂、豆磷脂以及合成磷脂。
② 胆固醇： 胆固醇具有调节膜流动性的作用。
（5).脂质体的制备方法： ① 注入法 ② 薄膜分散法 ③ 超声波分散法 ④ 逆相蒸发法 ⑤ 冷冻干燥法。
（6) 脂质体的作用机制和给药途径
① 脂质体与细胞的相互作用： 作用过程可分为吸附、脂交换、 内吞、融合四个阶段。
② 给药途径 脂质体适用于多种给药途径： 静脉注射： 肌内与皮下注射： 口服给药：眼部给药： 肺部给药： 经皮给药： 鼻腔给药：
2、 靶向乳剂
1)、 乳剂的靶向性特点： 对淋巴系统有较好的亲和性。油状或亲脂性药物制成O/W型乳剂静注后，药物可在肝、脾等巨噬细胞丰富的组织器官中浓集。水溶性药物制Ｗ／Ｏ型乳剂经口服、肌内或皮下注射后，易聚集于淋巴器官、浓集于淋巴系统。
2)、 .药物的淋巴转运特点
（1) 药物经淋巴系统转运，可避免肝脏的首过效应，提高药物的生物利用度；
（2) 如果淋巴系统存在细菌感染或癌细胞转移等病灶，淋巴系统的定向性给药具有重要的临床价值。
药物经淋巴转运的可能途径如下：
（1)经血液循环向淋巴转运
（2)经消化道向淋巴转运
（3)经组织向淋巴转运
3) 影响乳剂靶向性与释药特性的因素
3、 微球
1). 概述 微球（Microspheres)是一种用适宜高分子材料为载体包裹或吸附药物而制成的球形或类球形微粒，一般制成混悬剂供注射或口服，粒径通常在1~250μm之间。
2)分类：
（1)非靶向微球： 主要目的是缓释长效，口服、皮下植入或关节腔内注射的微球一般都属于以缓释长效为目的的非靶向性微球。
（2) 靶向微球： 可根据靶向原理的不同分为三类：①普通注射用微球：②栓塞性微球：③磁性微球：
普通注射用微球的载体多数应用生物降解材料，如蛋白类（明胶、白蛋白等)、糖类（琼脂糖、淀粉、葡萄糖、壳聚糖等)、合成聚酯类
3). 微球的特性
（1)靶向性 一般微球主要为被动靶向，混悬液经静脉注射后，首先与肺毛细血管网接触，大于3μm的微球将被肺有效截获，小于3μm时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取，小于0.1μm的微球有可能透过血管细胞的膜孔而离开血液循环。
缓释性
4)、微球的制备
4、 纳米粒
1)、概念 纳米粒包括纳米囊和纳米球，纳米囊（Nanocapsules)属药库膜壳型，纳米球（Nanospheres)属基质骨架型。粒径多在10~1000nm范围内，药物可以溶解或包裹于纳料粒中，分散在水中形成近似胶体溶液。
2)、纳米粒的特点： 具有缓释、靶向、保护药物、提高疗效和降低毒副作用的特点。
3)、制备纳米粒的材料特点：具有生理相容性、生物降解性、定向性、细胞渗透性及良好的载药能力。
4)、制备方法： 聚合法、天然高分子法、液中干燥法。
5)、体内分布与消除
（1) 体内分布： 纳米粒可经静脉注射，一般被单核-巨噬细胞系统摄取，主要分布于肝（60%~90%)、脾（2%~10%)、肺（3%~10%)，少量进入骨髓。纳米粒亦可由细胞内或细胞间穿过内皮壁到达靶部位。有些纳米粒具有在肺瘤中聚集的倾向，因此作为抗癌药物载体是纳米粒最有价值的应用之一。
消除： 给药途径不同或使用的聚合材料不同，纳米粒在体内的分布和消除也不同。
被动靶向制剂名称、分类、所用材料、制备方法
名称 分类 所用材料 制备方法
脂质体 单室脂质体、多
室脂质体 磷脂、胆固醇 注入法、薄膜分散法、超声波法、逆相蒸发法、冷冻干燥法
靶向乳剂 W／O型、O／W
型、W／O／W型、
O／W／O型 各类乳化剂 油中乳化剂法、水中乳化剂法、新生皂法、两相交
替加入法、机械法
微球 普通注射用微
球、栓塞性微
球、磁性微球 蛋白类、糖类、
合成聚酯类 乳化一固化法、液中干燥法
纳米粒 纳米囊、纳米球 蛋白、明胶、聚
合高分子材料 聚合法、天然高分子法、液中干燥法
经皮吸收制剂和靶向制剂历年考题
A型题
1．透皮吸收制剂中加入“Azone”的目的是
A．增加塑性 B．产生微孔 c．渗透促进剂促进主药吸收 D．抗氧剂增加主药的稳定性 E．防腐抑菌剂 (答案C)
提示：透皮吸收渗透促进剂的名称是本章常考考点之一
2．药物透皮吸收是指
A．药物通过表皮到达深层组织
B．药物主要通过毛囊和皮脂腺到达体内
c．药物通过表皮在用药部位发挥作用
D．药物通过表皮，被毛细血管和淋巴吸收进入体循环的过程
E．药物通过破损的皮肤，进人体内的过程 (答案D)
3．对透皮吸收制剂的错误表述是
A．皮肤有水合作用 B．透过皮肤吸收起局部治疗作用
c．释放药物较持续平衡 D．透过皮肤吸收起全身治疗作用
E．根据治疗要求，可随时终止给药 (答案B)
4．不作为软膏透皮吸收促进剂使用的是
A．尿素 B．Azone C．表面活性剂 D．二甲基亚砜 E．三氯叔丁醇 (答案E)
