医学微生物学-授课讲稿:第四章 抗感染免疫

第 四 章  抗 感 染 免 疫

第一节  抗感染免疫机制

一、概述

抗感染免疫包括非特异性免疫和特异性免疫两大类。

1、非特异性免疫（nonspecificimmunity):  又称天然免疫（innate immunity)，是人类在长期的种系发育和进化过程中,逐渐建立起来的一系列天然防御功能。

1)组成：屏障结构、吞噬细胞、 NK细胞、正常体液和组织中的抗菌物质。

2)特点：

①生而有之；

②无特异性，作用快，范围广泛；

③无免疫记忆。

2、特异性免疫（specificimmunity):  又称为获得性免疫（acquired immunity)

组成：体液免疫及细胞免疫。

2)特点：

  ①特异性强；

     ②后天获得（感染或接种疫苗)；

  ③有个体差异；

  ④有免疫记忆。

二、非特异性免疫机制

（一)屏障结构

1.皮肤与粘膜的机械阻挡作用

①阻挡和排除病原微生物的作用

②可分泌多种杀菌物质

③正常菌群的拮抗作用

2.血脑屏障

①组成:软脑膜、脉络膜、脑毛细血管和星状胶质细胞等

②作用：阻挡病原体及其毒性代谢产物从血流进入脑组织或脑脊液。

3.胎盘屏障

①组成：母体子宫内膜的基蜕膜、胎儿绒毛膜

②作用：阻止母体内病原体进入胎儿体内。 

在妊娠3个月内，胎盘屏障尚未发育完善，病原微生物有可能通过胎盘感染胎儿。

（二)吞噬作用

1、分类：

①小吞噬细胞：主要指血液中的中性粒细胞。

②大吞噬细胞：即单核吞噬细胞系统（mononuclear phagocyte system, MPS)，包括血液中的单核细胞和各种组织器官中的巨噬细胞

2．吞噬和杀菌过程(图4-1)

步骤：

1)趋化： 吞噬细胞定向聚集到局部炎症部位；

2)接触： 即病原体附着到吞噬细胞表面；

3)吞入： 形成吞噬体（phagosome)，吞噬（phagocytosis)或吞饮（吞入病毒等较小物体的方式)。

4)杀灭与消化：形成吞噬溶酶体（phagolysome)。

①中性粒细胞杀菌机制：主要借助于溶酶体内的依氧和非依氧两大杀菌系统。

依氧杀菌系统：需要分子氧的参与。①通过氧化酶的作用，使分子氧活化成为多种活性氧中介物（reactive oxygen intermediate, ROI)和活性氮中介物（RNI)，直接作用于微生物。②通过髓过氧化物（myeloperoxidase,MPO)和 卤化物的协同而杀灭微生物。

非依氧杀菌系统：不需要分子氧的参与。主要由酸性环境、溶酶体酶和杀菌性蛋白构成。

消化：杀死的病原体进一步由蛋白酶、核酸酶、酯酶等降解、消化，最后不能消化的残渣排至吞噬细胞外 。

②单核-巨噬细胞：O2H2、非依氧杀伤系统、细胞因子等。

未激活的巨噬细胞杀 菌效力较弱 。活化的巨噬细胞（需要T细胞介导应答中释放的淋巴因子， 其中以IFN-γ最为重要)杀菌效力明显增强，能有效杀伤、清除细胞内寄生的病原体。

2.吞噬作用的后果

完全吞噬：病原体在吞噬溶酶体中被杀灭和消化，未消化的残渣被排出胞外，

此即完全吞噬。

不完全吞噬：某些胞内寄生菌或病毒等病原体在免疫力低下的机体中，只被吞噬却不被杀死，称为不完全吞噬。 不完全吞噬造成细菌的扩散。

组织损伤： 吞噬细胞在吞噬过程中，溶酶体释放的多种水解酶也破坏邻近的正常组织细胞，造成组织损伤。

(三)自然杀伤细胞（natural killer , NK)

 NK细胞无需抗原预先刺激，不受MHC限制，就可直接杀伤病毒感染的靶细胞和肿

瘤细胞，在早期抗感染免疫和免疫监视中起重要作用(图4-2)。

（四)体液因素

1．补体（complement)：参看免疫学相关章节。

2．溶菌酶（lysozyme)：为一种碱性蛋白，主要来源于吞噬细胞，广泛分布于血清、唾液、泪液、乳汁和粘膜分泌液中。作用于革兰阳性菌的胞壁肽聚糖，使之裂解而溶菌。革兰阴性菌对溶酶菌不敏感，但在特异性抗体参与下，溶酶菌也可破坏革兰阴性菌。

3．防御素( defensin )：为一类富含精氨酸的小分子多肽，主要存在与中性粒细胞的嗜天青颗粒中。防御菌主要作用于胞外菌，其杀菌机制主要是破坏细菌细胞膜的完整性，使细菌溶解死亡。

4．其他:乙型溶素、吞噬细胞杀菌素、组蛋白、乳素、正常调理素等

二、特异性免疫效应机制

  体液免疫、细胞免疫、黏膜免疫：

在医学免疫学中讲解。

第二节   抗菌免疫

 一、抗执业医师胞外菌感染的免疫

胞外菌（extracellular bacteria)：指寄居在宿主细胞外的细菌。人类的多数致病菌属胞外菌，如葡萄球菌、链球菌、大肠杆菌等。抗胞外菌感染的主要目的：杀灭细菌，中和毒素。非特异性免疫有一定防卫能力，抗体补体的调理作用以抗体的中和毒素作用在抗胞外菌感染中起主导作用。胞外菌的消除，主要依靠体液免疫系统特异性抗体的作用。抗体与补体协同，作用可得到加强。抗体对胞外菌的作用主要表现为：

（1)阻止细菌粘附：粘膜免疫系统分泌的 sIgA 发挥重要的作用。

（2)调理吞噬作用：吞噬细胞表面具有抗体IgG的Fc受体和补体C3b受体，通过调理作用增强吞噬细胞的吞噬杀菌能力。

(3)激活补体溶菌：IgM、IgG抗体与抗原的复合物激活补体经典途径。

(4)中和细菌外毒素：以外毒素为主要毒力因子的细菌（如破伤风杆菌)，抗毒素起主要保护作用。抗毒素只能与游离的外毒素结合才有中和作用。因此应尽可能早期、足量 使用抗毒素。

二 、 抗胞内菌感染的免疫

少数致病菌主要寄生于细胞内，称为胞内菌（intracelllular bacteria)。

兼性胞内菌：结核分枝杆菌、麻风分枝杆菌、伤寒沙门菌、布鲁菌、肺炎军团菌和李斯特菌等。

专性胞内菌：只能在细胞内生存, 如立克次体和衣原体。

抗胞内菌感染的免疫：以特异性细胞免疫为主。

在致病过程中，胞外菌也有存在于细胞外的阶段，故特异性抗体也有辅助抗菌作用。

1.吞噬细胞：

  胞内菌主要被单核－巨噬细胞吞噬。活化的单核－巨噬细胞产生活性氧中介物（ROI)、活性氮中介物（RNI)的能力增强，尤其是大量一氧化氮（NO)的产生，使之能有效杀伤多种胞内菌 

2．细胞免疫： 

   因为特异性抗体不能进入胞内发挥作用，抗胞内菌感染的免疫主要是以T细胞为主的细胞免疫。CD4＋ Th1细胞是胞内寄生菌感染的重要免疫因素。近有研究表明，CTL在抗某些胞内感染中也发挥重要作用 。

第三节  抗病毒免疫

一、非特异免疫

干扰素和NK细胞起主要作用。

（一)干扰素（Interferon, IFN)

1．概念：IFN是病毒或其他干扰素诱生剂刺激细胞所产生的一类分泌性蛋白，具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节等多种生物学活性。

2．诱生剂：病毒、细菌内毒素、人工合成的双链RNA等。

3．种类与性质：

①种类：人IFN（Hu －IFN)、  鼠IFN （Mu －IFN)

②分型： IFNα，IFNβ，IFNγ

4．抗病毒机理：IFN不能直接灭活病毒，而是通过诱导细胞合成抗病毒蛋白(antiviralprotein, AVP )发挥抗病毒效应（抑制病毒复制 )。

①干扰素与敏感细胞表面的干扰素受体结合－－－触发信号传递等一系列的生物化学过程－－－激活细胞内基因合成多种抗病毒蛋白（AVP )从而实现对病毒的抑制作用。

②抗病毒蛋白（AVP )是一类酶类，主要包括2'-5’A 合成酶和蛋白激酶（protein kinase R,PKR)。2'-5’A 合成酶可导致病毒mRNA的降解，阻断转录。蛋白激酶PKR使病毒多肽链的合成受阻，抑制病毒蛋白的合成，抑制病毒增殖。2'-5’A 合成酶途径和蛋白激酶PRK 途径的激活都需要病毒中间产物双链RNA(dsRNA)的存在（图4－3)。

IFN抗病毒作用的特点：

（1)间接性： 通过诱导细胞产生抗病毒蛋白（AVP)发挥抗病毒作用。

（2)抑制性： IFN的抗病毒作用是抑制，而不是杀灭。

（3)广譜性： AVP是一类酶类，作用无特异性。 一般来说，IFN对多种病毒都有一定的作用，但不同病毒对IFN敏感性有差异。不同细胞的敏感性也不相同。

（4)种属特异性：受种属特异性的限制，一般在同种细胞中活性高，对异种细胞无活性。

（5)发挥作用迅速：病毒感染后几小时内就能起作用。即能中断受染细胞的病

毒感染又能限制病毒扩散。在感染的起始阶段体液免疫和细胞免疫发生作用之前， IFN发挥重要作用。

5. 免疫调节活性及抗肿瘤活性：

肿瘤活性：

①直接抑制肿瘤细胞分裂 ;

②抑制肿瘤新生血管的形成间接地抑制肿瘤生长;

③调动免疫系统杀伤肿瘤细胞;

2)免疫调节活性：

①增强NK 细胞 、MФ活性 ；

②增强MHC-I类分子表达 ；

（二)NK细胞

  能非特异杀伤受病毒感染的细胞，在感染早期发挥重要的作用。可通过多种途径被活化，其中IFN-γ对NK细胞的激活作用尤为重要。

二．特异性免疫

（一)体液免疫

中和性抗体可中和游离的病毒体，主要对再次入侵的病毒体有预防作用。

抗体（包括中和抗体和非中和抗体)也可通过调理作用增强吞噬细胞吞噬杀灭病毒的能力。

1．病毒中和抗体（virus-neutralizing antibodies)

1)概念：指针对病毒某些表面抗原的抗体。此类抗体能与细胞外游离的病毒结合从而消除病毒的感染能力。

2)作用机制: 直接封闭与细胞受体结合的病毒抗原表位，或改变病毒表面构型；

阻止病毒吸附、侵入易感细胞。

  病毒－中和抗体免疫复合物的清除：

①被巨噬细胞吞噬清除。

②通过激活补体导致包膜病毒的裂解。

3)种类：IgG、IgM、IgA 三类免疫球蛋白都有中和抗体的活性，但特性不同 。

2．血凝抑制抗体（haemagglutination inhibition antibodies , HIAb)：表面含有血凝素的病毒，可刺激机体产生血凝抑制抗体。

3．补体结合抗体（complementfixation antibodies)：由病毒内部抗原或病毒表面非中和抗原所诱发，无中和作作用，但可通过调理作用增强巨噬细胞的吞噬作用。

（二)细胞免疫

感染细胞内病毒www.med126.com/jianyan/的清除主要依赖于细胞免疫。

构成病毒特异性细胞免疫反应的主要效应因素是：CD8+ CTL 和 CD4+ Th1细胞。

1． CD8+CTL

CD8+CTL能特异性杀伤病毒感染的靶细胞，阻断病毒在细胞内复制，是终止病毒感染的主要免疫机制。

CD8+CTL还可通过分泌多种细胞因子，如IFN-γ、TNF等而发挥抗病毒作用。

2．CD4+Th1细胞

活化CD4+ Th1细胞分泌多种细胞因子如IFN-γ、TNF等，通过激活巨噬细胞和NK细胞；诱发炎症反应；促进CTL的增殖和分化等；在抗病毒感染中起重要作用。

第四节   抗真菌免疫

1、 非特异性免疫

(1)皮肤粘膜屏障

(2)吞噬细胞

2. 特异性免疫

(1)细胞免疫：  Th1细胞免疫应答在抗深部真菌（如白假丝酵母菌、隐球菌)感染中起重要作用 。

(2)体液免疫：深部真菌感染可刺激抗体产生相应抗体。抗体的抗真菌作用尚有争论。