第十章 间质性肺疾病与结节病
授课对象 临床医学本科
授课内容 第二篇 呼吸系统疾病 第十章 间质性肺疾病与结节病
授课时数 2学时
一、目的要求：
（一)简单讲解肺间质疾病的概念、发病机制、分类。
（二)详细讲解肺间质纤维化与结节病的临床表现、实验室发现、诊断依据、预后、治疗。
（三)一般讲解其它肺间质疾病的临床表现、实验室发现、诊断依据、预后、治疗。
二、教学重点
肺间质纤维化与结节病的临床表现、实验室发现、诊断依据、预后、治疗。
三、教学难点
肺间质纤维化与结节病的诊断。
四、教学方法
多媒体幻灯片
五、教具
多媒体电脑，激光笔。
六、教学内容和步骤及时间分配（80分钟)
概述 10分钟
特发性肺纤维化 5分钟
肺泡蛋白沉积症 5分钟
其它弥漫性间质性肺疾病 5分钟
结缔组织病所致肺间质疾病5分钟
药物性肺间质病 5分钟
组织细胞增多症X 5分钟
慢性嗜酸细胞性肺炎5分钟
肺出血－肾炎综合症5分钟
特发行肺含铁血黄素沉着症5分钟
外源性过敏性肺泡炎5分钟
结节病15分钟
小结5分钟
七、板书提纲
第十章 间质性肺疾病与结节病
第一节 间质性肺疾病
一、概述
弥漫性间质性肺疾病定义；本组疾病临床特点
二、病因和发病机制
（一)病因及分类
（二)发病机制
三、诊断：
（一)临床表现 ：进行性气短、干咳；部分患者有不同程度的乏力；食欲不振；体重减轻和关节痛等临床表现。在疾病早期；体检可无阳性所见。部分患者可见杵状指（趾)。常可在双肺于吸气时听到velcro音。晚期；主要发展为以低氧为主的呼吸衰竭。
（二)胸部影像学：早期肺泡炎在X线胸片呈磨玻璃样阴影；双肺显示弥漫性斑点结节状；网状或网状结节状阴影；严重者出现蜂窝肺。HRCT对早期肺纤维化及蜂窝肺有很大的诊断价值。
（三)呼吸功能检查：表现为限制性通气功能障碍；如肺活量和肺总量减低；残气量随病情进展而减低。肺顺应性差；弥散功能降低。中晚期出现通气与血流比例失调；因而出现低氧血症；并引起代偿性过度通气导致低碳酸血症。
（四)支气管肺泡灌洗
（五)血液检查：诊断价值有限；但血清血管紧张素转换酶检查对结节病诊断；抗中性粒细胞浆抗体对韦格内肉芽肿的诊断意义较大。
（六)肺活检
特发性肺纤维化（IPF)
一、概述：
特发性肺纤维化：最常见的、原因不明的慢性间质性肺疾病。欧洲学者称其为隐原性致纤维化性肺泡炎(CFA)。
二、病因和发病机制
不明病因→巨噬细胞→趋化中性粒细胞至肺泡：破坏肺泡壁局部淋巴结→识别病因抗原→特异性淋巴细胞→克隆性增生→增生活化的淋巴细胞再循环到肺脏→启动特异性免疫反应。
三、临床表现 男女发病率相仿，好发40岁以后，起病隐袭。
最突出的症状：进行性呼吸困难，尤其是活动后呼吸困难更为明显。
其它：不同程度的咳嗽，食欲减退、体重减轻、消瘦、无力等症状。
后期：呼吸浅快，发绀。
体征：吸气时双肺中下野可闻及Velcro音，杵状指（趾)。
四、实验室和特殊检查
胸部影像学 双肺可见弥漫性间质病变阴影，以中下肺野边缘部位为著。
早期为磨玻璃样变化，随后出现结节与网状影。结节大小不等，可分为粟粒(直径<2mm)，小结节（2～3mm)，中结节（3～5mm)。常为结节、线状及网状影共存。晚期出现蜂窝肺，肺容积缩小。
肺功能检查 表现为限制性通气功能障碍，肺活量、肺总量减少；弥散功能降低；P（A-a)O2www.med126.com/job/增大；肺顺应性下降。动脉血气分析为低氧血症，常伴有二氧化碳降低。
纤维支气管镜检 镜下所见正常。
肺活检 明确诊断
五、诊断与鉴别诊断
临床表现、肺功能、影像学、肺活检。
六、治疗
糖皮质激素、免疫抑制机、肺移植；对症治疗。
肺泡蛋白沉积症
一、病理: 肺泡内沉积有过碘酸雪夫（PAS)染色阳性的脂蛋白特质为特征
二、临床表现：
多见于成年男性。起病隐袭，咳嗽，少量粘痰，活动后气短并逐渐加重，双侧肺门呈对称性放射状斑点状浸润；酷似肺水肿.
三、X线:胸部X线表现与临床不平行。多数病例双侧肺门呈对称性放射状斑点状浸润，形成蝶形或蝙蝠状阴影，酷似肺水肿。
四、诊断：本病诊断主要依靠胸片和支气管肺泡灌洗液的检查。
五、治疗：全肺支气管肺泡灌洗是治疗本病的有效方法。
其它弥漫性间质性肺疾病
一、结缔组织病所致肺间质性疾病
类风湿性关节炎、系统性硬化症、系统性红斑狼疮、结节性多动脉炎、Wegener坏死行肉芽肿。
二、药物性肺纤维化
胺碘酮、抗肿瘤药物或细胞毒药物（甲氨蝶呤、白消安、博来霉素等)、六羟季胺、麦角新碱、肼屈嗪、苯妥英钠、呋喃妥因等。
三、组织细胞增多症X
Langhans’cell异常增生。三种类型。好发儿童、青、中年。临床表现与受累器官和侵润的程度有关。胸部：干咳、活动后呼吸困难、胸痛（气胸)。最后形成肺纤维化、肺囊肿、反复发作的气胸。确诊靠病理。治疗：糖皮质激素、免疫抑制剂。
嗜酸细胞肺侵润。女性多见。慢性病程：发热、咳嗽、气促，偶咯血。体重下降、盗汗。胸片：片状阴影，可以游走。血嗜酸细胞增多。治疗：糖皮质激素，停药易复发，需疗程一年以上。
五、肺出血－肾炎综合症(Goodpasture)
肺弥漫出血、肺泡内纤维素沉着、肾小球肾炎。与自身免疫有关。好发青年男性。咯血、发热、咳嗽、气促、血尿、蛋白尿、贫血。胸片：弥漫点状侵润影，由肺门向外放射，肺尖常清晰。GBM、ANCA（＋)。治疗：糖皮质激素、免疫抑制剂。
六、特发行肺含铁血黄素沉着症
儿童、青年多见。肺泡内和肺间质可见红细胞及含铁血黄素的巨噬细胞、弥漫性肺间质纤维化。咯血、发热、咳嗽、气促。胸片：肺门、中下肺野小结节影、网状影、毛玻璃影。治疗：糖皮质激素。
七、外源性过敏性肺泡炎
外源性过敏性肺泡炎多数是在工作场所吸入了植物或动物的有机粉尘所引起。
（一)发病机制： 抗原-抗体复合物所引起的第III型变态反应。类似感染性肉芽肿疾病，初期以淋巴细胞浸润为主，以后形成肉芽肿，符合迟发型IV型变态反应为主的病理改变。
（二)临床表现
1、急性型：吸入抗原后4～8h，出现全身倦怠，恶寒，发热，同时伴www.med126.com/shiti/有干咳和呼吸困难。查体两肺可闻及捻发音，重症可有发绀。脱离抗原后12左右，大部分病例的上述症状开始缓解，有的病例症状可持续一周以上。
2、亚急型：一般由急性发展而来，咳嗽及吸呼困难持续，可有发绀。症状可持续数日或数周，主要由未能脱离吸入性抗原所致。
3、慢性型：发病较隐袭，轻度咳嗽，可有少量痰液，多数病例常被诊为急、慢性支气管炎。气短进行性加重，甚至不能参加劳动，发展为慢性肺间质纤维化。杵状指（趾)少见。
（三)实验室和特殊检查
1、血液检查 急性型患者外周血中性粒细胞和淋巴细胞常升高；血沉加快；C反应蛋白和类风湿因子可阳性；血清免疫球蛋白亦可升高。
2、 胸部影像学 磨玻璃样改变，粟粒样阴影 → 间质性病变的影像。
急性发作时很似肺水肿的X线改变，两侧出现多数腺泡状，边缘模糊的小圆形影像，全肺野可见到微小的点状或条状影。
慢性经过或反复发作病例 → 弥漫性肺间质纤维化的X线特征，甚至出现蜂窝样阴影。
3、肺功能检查 肺活量、FEV1.0，PaO2降低，肺弥散功能降低；慢性型肺活量明显降低，并有不可逆性的限制性通气和弥散功能障碍。
4、特异性抗体检查
5、抗原皮肤试验
6、管肺泡灌洗BALF中细胞总数增加，淋巴细胞增高为主；主要是T淋巴细胞；在T淋巴细胞中多数为抑制性T细胞（CD8+)故CD4+/CD8+常小于1。
（四)诊断
（1)有吸入有机粉尘的病史；（2)发热；咳嗽；呼吸困难；两肺底部闻及捻发音；胸部X线呈磨玻璃样及微细颗粒状阴影；弥漫性网织或小结节影（4)以弥散功能障碍为主并限制性通气功能障碍；（5)血清沉淀反应阳性；（6)BALF中淋巴细胞明显增高CD4/CD8〈1等。必要时可慎重进行吸入激发试验。肺活组织检查可提高确诊率。
（五)鉴别诊断
急性型 主要和支气管哮喘进行鉴别。
慢性型 主要和IPF进行鉴别。
（六)治疗
（1)呼吸困难、发绀者应予吸氧。
（2)抗生素可酌情使用；以防继发感染；
（3)糖皮质激素治疗：重症和亚急性肺泡炎伴明显症状和肺功能损害的病例；对已形成的纤维化、蜂窝肺无效。
第二节 结节病
一、病因和发病机制
目前多认为结节病是在不明病因的作用下T辅助细胞1/T辅助细胞2（Th1/Th2 )出现自身免疫反应的结果。大量研究资料表明；CD4+T淋巴细胞和单核-巨噬细胞激活；增殖为主的细胞免疫功能增加在发病中起重要作用。（1)肺泡炎阶段：在未明抗原的刺激下；肺泡内巨噬细胞和CD4+T淋巴细胞被激活；（2)非干酪性坏死肉芽肿形成：（3)间质纤维化：后期；在巨噬细胞释放的纤维连结素和纤维母细胞生长因子（FGF)及肉芽肿局部的肿瘤坏死因子（TNF-a)和转化生长因子等作用下；大量成纤维细胞增殖并与细胞外基质粘附；最终形成纤维化。
很多结节病患者肉芽肿炎症可以完全消散；主要是由于TH1免疫反应有效地消除了未明抗原。总之；结节病是未明抗原与机体免疫相互作用的结果；如果免疫反应不能有效地消除抗原；细胞因子产生失控；病变持续；如消除抗原；细胞因子平衡；则病变得到修复；消退。
二、病理
初发阶段为单核细胞；巨噬细胞和淋巴细胞广泛浸润的肺泡炎；累及肺泡壁和间质。结节病肉芽肿无干酪样病变；可见上皮样细胞聚集；其中有多核巨噬细胞；周围有淋巴细胞。在巨噬细胞的胞浆中可见有包涵体；如卵圆形的舒曼（Schaumann)小体；双折光的结晶和星状小体（Asteroid)
三、临床表现
（一)胸内结节病 肺门、纵隔淋巴及肺实质受累最为常见；约占90%以上。可表现为咳嗽；咳痰；胸闷；血痰等。
（二)肺外结节病
四、实验室和特殊检查
（一)血液检查 活动进展期可有白细胞减少；贫血；血沉增快。近半数患者血清球蛋白增加白蛋白减少。血钙增高；血清碱性磷酸酶增高。血清血管紧张素转换酶（SACE)增高（正常值为17。6～34U/ml)对本病诊断有一定价值。
（二)结核菌素试验 约2/3的结节病患者对5IU的PPD皮肤试验无反应或是呈弱反应。
（三)Kveim抗原试验 阳性率75%~85%。因无标准抗原；应用受限。
（四)支气管肺泡灌洗液检查 在肺泡炎阶段；BALF中细胞总数增加；以T淋巴细胞增加为主；且CD4+CD4+/CD8+比值明显增加。
（五)活体组织检查 取皮肤病灶；淋巴结和经纤维支气管镜进行肺活检作病理检查；可获得诊断。
（六)X线检查
O期：肺部X线检查阴性；肺部清析。
I期：两侧肺门和（或)纵隔淋巴结肿大；常伴右气管旁淋巴结肿大；约占51%。
II期：肺门淋巴结肿大；伴肺浸润。肺部疾病广泛对称地分布于两侧；呈现1~3mm的结节状；点状或絮状阴影。少数病例可分布在一侧肺或某些肺段。病灶可在1~2年内逐渐吸收；或发展成肺肺间纤维化；约占25%。
III期：仅见肺部浸润或纤维化；而无肺门淋巴结肿大；约占15%（也有将肺进行性纤维化列为IV期)。
以上分期不反映疾病发展顺序的规律。
（七)67Ga肺扫描 67Ga扫描是诊断活动性结节病较为敏感的指标之一。因此，其聚集程度能反映病变的活动性和范围，但无特异性。
五、诊断
（一)我国目前的诊断标准是：（1)胸片示双侧肺门及纵隔对称性淋巴结肿大（偶见单侧)；伴或不伴肺内网状；结节状；片状阴影。必要时参考胸部CT进行分期。（2)组织检证实或符合结节病。（3)Kveim 试验阳性。（4)结核菌素试验呈阴性或弱阳性。（5)高血钙；高尿钙；碱性磷酸酶增高；血将免疫球蛋白增高；BALF中T淋巴细胞及CD4+/CD8+比值增高。（6)SACE活性增高。
（二)结节病活动性的判定可分为：（1)有活动：病情进展；SACE活性增高；免疫球蛋白增高或血沉增快。BALF中淋巴细胞分数和CD4+/CD8+比值明显增加。67GA打描阳性。（2)无活动：临床稳定或好转；上述客观指标基本正常。
六、鉴别诊断
结节病需与下列疾病进行鉴别：
（一)肺门淋巴结结核：患者较年轻；常有结核中毒症状；结核菌素试验阳性；肺门淋巴结肿大多为单侧性；可见钙化。肺部可见原发结核病灶。
（二)淋巴瘤 常见发热、贫血、消瘦等全身症状；胸内肿大淋巴结多为单测或双测不对称性；有时可出现纵隔压迫症状。淋巴结活检可资鉴别。
（三)肺门转移性肿瘤 肺门淋巴结大多为单侧或双侧不对称性；有原发肿瘤的临床表现。
（四)其他肉芽肿性疾病 矽肺（硅沉着病)、外源性过敏性肺泡炎、肺等能引起肺部肉芽肿性病变；均应结合临床合检查资料与结节病鉴别。
七、治疗
（一)糖皮质激素治疗 能迅速改善症状及逆转器官功能障碍；对慢性结节病可预防或阻止进行性肺纤维化。最初剂量一般为泼尼松40mg/d；2周后减至30mg/d；此后每周减量至15mg/d；并维持6～8个月。以后每2～4周减2.5mg/d；总疗程一年或更长。吸入激素对防止进行性肺损伤无效。
（二)氯喹 适用于皮肤粘膜受损为主的结节病
（三)细胞毒制剂 用于糖皮质激素治疗效果不佳的患者。
八、预后
伴结节性红斑的急性结节病（Lofgren综合征)一般可在数周到数月内自行缓解；预后良好。69%～80%的I期结节病患者亦可自行缓解；II期的自然缓解率为50%～60%；III期则较少能自然缓解。
