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| 癫痫已不仅仅是临床发作表现、诊断和治疗单纯的医疗问题。目前有关癫痫的研究包括：癫痫发病机理、癫痫动物模型、癫痫造成的神经系统损伤、癫痫的特殊病因、癫痫遗传和遗传基因、癫痫治疗学包括新药物的研制、新的诊断技术以及癫痫病人的社会心理问题等等，已发展成为一专门学科——癫痫学(epileptology)。 | |
.gif){kind=small} | 癫痫动物模型 |
| | 癫痫的生理学研究 |
| | 癫痫的神经生化学研究 |
| | 癫痫的遗传基因研究 |
| | 癫痫的诊断 |
| | 癫痫的治疗 |
| | 癫痫社会心理学 |
| ——摘自盛树力主编《临床神经科学前沿》，第一版，北京大学医学出版社.2003. | |
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| | 癫痫动物模型 |
| 自1883年Openchowski首次采用冷冻脑组织法建立癫痫动物模型以来，目前已有数种动物模型应用于癫痫的研究，绝大多数有关癫痫产生的理论机制都直接或间接地来自癫痫动物模型。现已建立的模型包括：离体的神经细胞模型、脑组织或脑片模型；急性和慢性电流或化学物质刺激动物脑部诱发的癫痫模型以及癫痫持续状态模型等，现分述如下。 | |
.gif){kind=small} | 体外脑组织、脑片和神经细胞的癫痫模型 |
| 常用动物海马或颞叶脑片或癫痫病人手术切除的癫痫病灶作为研究对象。体外培养的离体模型可以人为地控制培养环境，改变灌流液的离子浓度、气体含量，并且可以加入各种生物活性物质或药物，适合于研究细胞内电活动的规律。但体外培养的脑组织没有血脑屏障，神经网络也很有限，因此研究结果有一定的局限性。体外神经细胞研究一般是将胚胎或新生动物的脑组织通过酶或机械方法分离神经细胞后，进行培养。神经细胞可以在培养皿中生长、发育，长出突触，适合于单个神经元代谢和电活动研究。还可以用斑片钳技术研究细胞膜的离子通道、突触功能与癫痫发作的关系。体外癫痫模型优点是可以人为地控制、调节培养环境。这有利于研究某种或某些特定因素在癫痫产生机制中的作用，以及进一步观察不同参数对其变化的影响。 | |
| | 急性发作模型 |
| (一)急性单纯部分性发作模型 这是一组急性皮层损伤引起发作的模型。引起发作方法很多，可以用物理方法如直接电刺激皮层组织、局部冷冻、涂抹或注射金属；或者在皮层表面涂抹或注射扰乱神经元兴奋和抑制平衡的化合物，如用γ-氨基丁酸(GABA)受体拮抗剂青霉素、印防己毒素、荷包牡丹碱等阻断皮层的抑制作用；或用谷氨酸受体激动剂增强皮层的兴奋性。最常用的是青霉素，开始用100 000U／cm2的青霉素涂抹皮层，以后发现低浓度青霉素(1000U／cm2)同样有致病作用。涂抹数分钟后即可导致动物发作，并在涂抹区记录到棘波放电，发作间期脑电图(EEG)在数小时内仍然可见棘波。 (二)急性全身性发作模型 1．电休克模型 分为最大电休克发作和最小电休克发作。最大电休克发作模型是用耳电极或角膜电极，给予5～6倍惊厥阈值强度的交流电，刺激动物引起强直发作，常作为大发作模型，广泛用于抗惊厥药物筛选。刺激强度与动物品种有关，小鼠用50mA，大鼠150mA，兔300mA，猫400mA。刺激时间为200～300ms。虽然多种动物电刺激后都会产生强直发作，但最常用的还是小鼠和大鼠。最小电休克发作往往作为小发作模型，常用小鼠或大鼠，先测定动物最小发作阈值，然后逐渐增加电流量，直至动物发作时表现为面肌阵挛，须毛立起，前肢阵挛，尾巴翘起，但体位保持正常。具体实验方法一般药理实验手册均可查到。 2．化学药物诱发 脑局部或全身给药都可以诱发全身性发作，常用的方法有： (1)戊四唑(pentylenetetrazol)模型：给大鼠或小鼠皮下注射75mg／Kg体重以上的戊四唑，绝大数动物10分钟到30分钟后，开始出现肌阵挛，继而产生全身强直阵挛发作。和电休克模型一样戊四唑模型也常用于抗惊厥药物筛选。 (2)GABA受体拮抗剂荷包牡丹碱(bicuculline)或印防己毒素(picrotoxin)皮下注射，给药后15～30分钟后出现全身性发作。 (3)士的宁发作实验：士的宁是脊髓兴奋剂，可以引起小鼠强直性惊厥。 急性发作模型是正常脑对致惊剂的一种本能反应，只表明脑受到外来刺激可以产生各种类型的发作。各类致惊剂与癫痫产生的关系并不明了；在动物模型中应用强刺激所产生的癫痫活动，其病灶区内参与癫痫活动的神经元数量远远超过了人类癫痫病灶内所参与癫痫活动的神经元数量；该类模型所产生的癫痫活动持续数分钟至数小时不等，尚不能模拟人类慢性癫痫患者脑组织内神经元、神经胶质及神经环路等的病理学改变。此外，在建立模型过程使用麻醉剂对实验结果产生的影响也是不可忽视的问题。 | |
| | 慢性癫痫模型 |
| (一)慢性单纯部分性癫痫动物模型 建立该类模型最常用的方法是在猫或猴的脑皮层组织内置入二价金属离子(如氢氧化铝、钴、锌或钨等)，观察l～2周后动物可产生自发性反复发作的惊厥，并持续达数年之久。另外，还可采用对动物皮层组织进行冷冻损伤、注射神经节苷脂以及静脉注射致惊剂等方法产生。此类模型的最大特点就是可以长期连续观察动物癫痫发作的行为表现、发作期及发作间期的EEG改变、各种抗癫痫药物疗效以及动物脑组织内各种病理变化。因此，除病因外，该模型可以对癫痫发生、发展过程进行较为全面的临床和病理生理学研究。用铝离子损伤的模型可以诱发动物对侧面部或肢体末端的抽搐，甚至有些动物还可出现类似人类癫痫的继发性全身强直-阵挛性发作。 (二)慢性全身性癫痫模型 1．点燃模型 一般认为点燃模型的发病机制与人类癫痫的发病机制相似，是一种比较理想的癫痫实验模型。目前广泛应用于癫痫发病机理和抗癫痫药物疗效的研究。点燃是指对动物脑进行一定强度的阈下电或化学刺激，开始刺激时并不引起EEG异常，也不出现发作的行为效应。随着重复的刺激，脑内棘波活动逐渐加强，直到每次刺激都产生全身阵挛性发作，这种现象称点燃效应(kindling effect)。点燃效应一但建立病程可以持续很久。现今已在多种动物建立起点燃模型，刺激的部位以杏仁核最为敏感，也是最常用的点燃部位。随着刺激次数增加，动物开始仅面部阵挛，继而伴点头，发展到对侧肢体阵挛，后来出现跳动，最后跳动、跌倒。可以作为部分性发作继发全身性发作的癫痫模型，也是难治性癫痫的理想模型。 以往抗癫痫药的筛选大多用正常动物最大电休克或用戊四唑诱发发作的阈值作为指标。而点燃模型动物脑处于高兴奋病理状态，神经元的性质和突触与正常脑不同，更适合于抗癫痫药物疗效和作用机理研究。 2．氢氧化铝模型 将氢氧化铝乳剂注入动物脑皮层，l～2个月后动物会出现自发性发作。小剂量氢氧化铝会产生部分性发作，较大剂量则引起全身性大发作。如氢氧化铝注入杏仁核或梨状皮层区可以诱发精神运动性癫痫。常用猴或猫，其他动物对氢氧化铝敏感性差，不易形成。 3．青霉素模型 脑内注射青霉素是常用的致痫方法，出现的症状和发作程度与青霉素剂量和注射部位有关。小计量青霉素注入皮层外侧区可以引起局灶性棘波或部分性发作；较大计量青霉素注入皮质下结构可以形成慢性全身性发作。 此外，脑内注射硫酸亚铁、金属钴、脑部冷冻等都可以诱发动物产生慢性全身性发作。根据研究目的和需要一般都可以找到符合要求的动物模型。 | |
| | 遗传性癫痫模型 |
| 在长期的实验动物研究中，人们发现有些动物具有先天性惊厥阔值较低的特性。经人工筛选、分离和纯化，建立起纯种系惊厥易感性动物。另外，对有些种属的动物应用DNA基因重组技术，使其具有可以遗传的癫痫易感特性。遗传性癫痫模型较上述人工诱发的癫痫模型更符合自然发病，其发作表现与人类癫痫相似。因此，它有助于探讨惊厥的产生、转播以及病理生理和生化改变。 (一)遗传性癫痫易感大鼠(genetically epilepsy prone rat，GEPR) GEPR是指那些与生具有的、在同宗繁殖中具有遗传性和癫痫发作阈值较低或易于诱发癫痫发作的大鼠。目前常用的GEPR主要有GEPR-3和GEPR-9，在给予较强的电刺激后，两者最初均可诱发简单的跑步样行为动作。继之，在前者出现全身阵挛性发作，而后者则出现全身强直性惊厥发作。进一步的研究发现：GEPR大鼠脑内存在着儿茶酚胺递质的改变，同时还发现去甲肾上腺素和5-羟色胺水平的降低，这些可能与GEPR大鼠的惊厥易感性有直接关系。兴奋性氨基酸和GABA可能对GEPR大鼠惊厥易感性和惊厥发作的程度具有调节作用。这也表明各种GEPR大鼠的惊厥易感性和惊厥发作时行为变化可能是由于多种神经递质相互作用的结果。尽管GEPR大鼠惊厥易感性的遗传基因位点尚未完全明了，但现有研究结果提示这种遗传易感性足以多基因方式传递的。 (二)狒狒癫痫模型 此模型是最常用的灵长类遗传性全身性癫痫模型。它主要对25Hz的间歇性闪光刺激敏感。其发作形式初期表现为眼睑、面部及颈部进行性痉挛样动作，最终发展为肌阵挛。同时伴额叶皮层EEG上的弥漫性棘波或多棘波。其对抗癫痫药物的敏感性与人类的光敏性癫痫相似。根据EEC推测额叶皮层可能为其惊厥的首发部位。进一步的研究表明其惊厥的发作机制可能与GAB国家医学考试网AA受体功能的降低及兴奋性神经递质N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体等的功能异常有关。 (三) 遗传性失神癫痫大鼠(genetic absence epilepsy rats from Strasbourg，GAERS) GAERS是由Wistar株大鼠选择性交配而获得的，为常染色体显形遗传伴变异外显率。目前失神癫痫动物模型几乎都采用GAERS大鼠。其发作的主要特征是反复出现的非惊厥性发作，动物自发出现的各种进行性动作的突然停止并对外界刺激不产生任何反应，同时伴有EEG双侧性高度同步化的棘慢波综合(SWD：7～10Hz，300～1000mV，l～75sec)，发作间期EEG正常。应用各种抗失神发作的抗癫痫药物(如乙琥胺、丙戊酸钠等)可终止发作，而对一些治疗惊厥性癫痫的药物(如卡马西平、苯妥因钠等)无效。进一步研究发现SWD主要来源于额-顶叶皮层和丘脑后外侧部，有少部分来源于纹状体、下丘脑的外侧部和中脑被盖的腹侧部，而在边缘系统内(如海马、齿状核、杏仁核、隔区及梨状区等)则几乎记录不到。有关神经递质的研究还表明GABA对于SWD的产生和控制具有重要意义。如GABA一般在惊厥性癫痫的动物模型中具有抑制癫痫发作的作用，而在GAERS模型中则具有增强SWD的作用。其中GABAA受体具有延长SWD时程的作用；GABAB受体的激动剂能增强SWD的产生，而GABAB受体的拮抗剂则对SWD的产生具有抑制作用。因此，推测此模型的发作可能是由于GABA受体介导的调节机制障碍所致。 (四)癫痫样蒙古沙土鼠 蒙古沙土鼠为一种遗传性癫痫动物模型，约90％以上的同宗繁殖后代在出生后44～60天内可发生自发性惊厥发作，表现为胡须抽动，动作行为停止，耳廓陷下扁平，肌阵挛，前肢和头部抖动及强直-阵挛性发作。发作时EEG可在枕-额部记录到双侧性同步放电，且与惊厥的严重程度有关。其发作的起源部位目前仍不十分明确。 (五)小鼠遗传性癫痫模型 有些基因突变小鼠可以出现癫痫发作，此类遗传性癫痫小鼠模型为进一步了解癫痫的一些遗传学特性提供物质基础。目前常用的遗传性癫痫小鼠模型主要有以下几种： 1．Tottering(tg，chr 8)小鼠 为常染色体隐性遗传，其基因定位于第8对染色体。小鼠出生后3周开始出现症状，并有短暂(1～10秒)、频繁(平均发作频率约为60次/小时)爆发样的棘慢波综合。过度同步化的放电常可在大脑新皮层、丘脑及海马部位记录到。发病机理可能和起源于蓝斑的去甲肾上腺素能神经元功能过高有关，因为给予6羟多巴可抑制其发作。 2．Stargazer(stg／stg)小鼠 为常染色体隐性遗传，其基因定位于第15对染色体上：其惊厥发作情况与Tottering(tg，chr 8)小鼠相似，只是惊厥的发作更为频繁，持续时间也更长。 3．EL(epilepsy like)小鼠 为染色体变异，接受前庭刺激后出现反复惊厥发作的小鼠：目前已发现其第9对染色体的远端(EL-l)和第2对染色体(EL-2)上存在有基因突变。其遗传方式可能为多基因或常染色体显性遗传。出生后5～8周之间可由多种前庭刺激诱发惊厥发作，多次诱发后在陌生环境中偶可出现自发性惊厥发作。其惊厥发作的方式与人类颞叶癫痫相似，表现为运动性抽动，常伴有类似人类自动症样的发作，也可继发全身性发作。应用"C-脱氧葡萄糖摄取实验研究表明，在发作期内诲马和皮层的代谢信号最高，而在发作间期仅在海马部位有高代谢信号。有人发现其海马内的胶质纤维酸性蛋白含量增高，胶质细胞增生，神经元的结构和兴奋性突触的前囊泡有异常改变。 4．DBA(delute broion agoniti mouse)小鼠 DAB小鼠为常染色体隐性遗传，其基因定位于第九对染色体，但是否均为单基因突变所致目前尚无定论。DAB小鼠对声音刺激敏感，可以诱发一系列运动性惊厥样发作，如奔跑、阵挛及强直等，并常常导致动物死亡，其发作形式类似于人类听源性癫痫。出生后8～10天癫痫易感性最明显，可以持续到其死亡(2～3周)，除具有癫痫易感性外，常伴有其他一些神经系统的异常表现。 | |
| | 癫病持续状态模型 |
| 癫痫持续状态动物模型的建立只有二三十年的历史，主要是通过给一些啮齿类动物大剂量的化学致惊剂来诱导其产生全身强直-阵挛性发作，同时伴有与人类癫痫持续状态相似的EEG，并能用各种抗癫痫药物加以拮抗或阻断。目前，应用较为普遍的癫痫持续状态模型主要为大鼠锂-匹罗卡品模型。其他一些化学致惊剂包括卡因酸、NMDA、戊四唑、六氟二乙酯及荷包牡丹碱等。由于该模型能够较好的反映癫痫发作的整个过程、结局以及对抗癫痫药物的反应情况。因此，该模型已运用于监测和评价临床前期一些抗癫痫新药的疗效。目前认为癫痫持续状态产生的机制：一是由于在癫痫发作过程中癫痫发作终止机制的障碍；二是由于在第一次癫痫发作出现后，脑内对抗癫痫发作的抵抗机制障碍。 综上所述，可见目前已建立的癫痫模型非常多，在癫痫模型的选择上不仅要注重所需的癫痫类型，与临床发作的一致性及可靠性，更重要的是要考虑到所选择的模型是否有利于在此基础之上所从事的研究。另外，由于目前有关癫痫的病因和发病机制还不十分清楚，各种先天性和后天性因素都可能对癫痫产生不同的影响。因此，在对评估应用癫痫模型所获得的实验结果时须谨慎从事，以免造成一些假性结果。 | |
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| | 癫痫的生理学研究 |
| | 痫性放电的产生 |
| 尽管癫痫发作的机理目前仍不十分清楚，但不管何种病因引起的发作其电生理本质都是神经元过度同步化放电的结果。长期以来运用微电极技术对单个神经元电活动的研究表明，在癫痫发作期和发作间期癫痫放电产生的机制是不同的。发作间期脑内神经元的放电是产生癫痫的基础。在正常脑组织中，皮层的中间神经元与锥体细胞有着广泛的突触联系，其中与锥体细胞的顶树突构成兴奋性突触联系，并产生兴奋性突触后电位(EPSP)，而与锥体细胞的胞体构成抑制性突触联系，并产生抑制性突触后电位(IPSP)。这样无数个兴奋性和抑制性突触后电位的总和就构成了皮层的电活动，即EEG所记录到的电位活动。但在癫痫灶内，发作间期单个神经元却显示有一种特殊的电现象，即发作性去极化偏移(paroxysmal depolarization shift，PDS)，PDS可能是由于癫痫灶内神经元产生反复的去极化引起的持续时间较长的高波幅和高频率(可达500次／秒)棘波放电。而PDS的产生则反映出癫痫灶内存在比正常脑组织大5～10倍的突触后电位(EPSP)突触传递。 目前认为PDS的产生可能是： ①抑制的解除； ②起搏神经元(pacemaker neurons)的存在，如海马CA3区或大脑皮层IV、V层的锥体细胞，它们都具有痫样放电的潜势。如青霉素诱发急性癫痫发作的动物病灶中，该类细胞高达90％(其中约40％直接参与同步性爆发放电，可成为癫痫发作时募集性放电的基础)； ③局部突触回路(local synaptic circuit)的形成，包括一些非传统性突触间的联系如短突触、逆放电(back fire)、树突-树突间的放电和非突触间的联系等，其共同作用都可促进神经元的同步化放电。在PDS出现以后，由于病灶内神经元的超极化，加之周围神经元的抑制效应，进一步引起其邻近区域神经元的GABA系统和K＋、Cl－等离子通道功能的改变，进而使病灶周围的神经元也产生重复性的同步化异常放电。但为什么这些病灶周围神经元的抑制效应最终被消除而导致癫痫发作，其原因仍不明了。另外，动物癫痫模型研究发现，NMDA受体、cAMP和cGMP含量的升高可能对延长PDS有一定的作用，但人类癫痫发作是否存在有同样的机制尚待进一步研究。 | |
| | 癫痫放电的扩散 |
| 关于癫痫灶内异常放电向脑内其他区域扩散的机制，目前主要有以下三个方面的研究。 | |
| (一)神经细胞内外离子分布的异常促进了瘸样放电的扩散 癫痫发作过程神经细胞内外各种离子的作用，研究最多的是K+、Na+和Ca2+。在癫痫发作中神经元的去极化使Na+内流和K+持续外流，进而使细胞外K+急剧升高。离体海马脑片实验发现高K+环境可诱发神经元同步化放电。如其他离子浓度保持不变，而将细胞外K+浓度由3.5 mM增至7～8mM时，可出现海马内锥体细胞区的发作间期放电。其放电的频率在1Hz以内，持续50～l00ms，放电的首发部位在CA3b／c亚区，并可播散到除CA4区之外的所有锥体细胞亚群。另外，大约有20％的海马脑片具有发作间期放电和CA1区的自发性放电，但CA1区的放电(包括强直与阵挛相)主要是由CA3区的发作间期放电所激发的，而在此期间CA3区发作间期内放电的频率和幅度仍保持不变。但为什么细胞外高K+环境能够引起惊厥发作，在CA3区最早出现的发作间期放电又如何激发CA1区和其他区域的放电等问题，以及在此过程中神经递质又发挥什么样的作用等等目前仍不十分清楚。曾有作者认为，细胞外高K+环境不仅能诱导神经元部分去极化，而且还能降低由GABA受体所介导的抑制性突触后电位(IPSP)，同时细胞内的K+外流又降低了后超极化电位(after hyperpolarization potential，AHP)的幅度和效应。另外，由于海马CA3区内的离子通道和电偶联装置的密度以及神经元间反复性兴奋性突触的联系都高于其他亚区，这就使得CA3区内的神经元最先出现发作间期的放电。同时细胞外高K+和细胞内的高Na+可导致神经元肿胀，使细胞外间隙缩小，进一步增加了神经元的同步化。在各类癫痫病灶中，细胞外Ca2+浓度显著降低并流入神经元及胶质细胞内。进一步的研究表明，细胞外Ca2+的减少对痼样放电的同步化扩散及发作期放电 的维持都具有重要意义。 (二)脑内神经胶质细胞的保护机制失调促进了瘸样放电的扩散 在脑组织中神经胶质细胞的数量远远超过了神经元的数量，其比例约为10比1。位于神经元和胶质细胞膜上的Na+、K+-ATP酶在维持细胞内外离子浓度平衡上具有重要意义。然而，研究表明在各类癫痫病灶中，当细胞外K+急剧升高时，胶质细胞和神经元的Na+、K+-ATP酶的活性却并没有显著增高的趋势，即使在痼样放电达峰时也是如此。但在癫痫灶周围绢织中Na+、K+-ATP酶的活性却在升高，这表明在癫痫灶内的细胞膜已失去了清除细胞外K+的功能。另外，胶质细胞内Na+、K+-ATP酶的功能异常可能还会促进发作间期放电的扩展。 (三)大脑基底神经节、脑干神经传导通路对痫样放电的扩散具有调节作用 大量的研究表明癫痫的痫样放电并非在整个脑内呈弥漫性的扩散，而是遵循着特定的解剖生理学传导路径扩散。在癫痫发作过程中，癫痫的性质及临床发作类型等都与痫性电活动有关，与脑内特定的解剖生理学传导路径的激活和传递有关。引起癫痫发作的原因很多，但在癫痫发作过程中与之相伴随的各种行为和动作的异常表现则仅仅只有有限的几种，这提示与癫痫发作有关的解剖生理学结构和传播路径也可能仅仅只有几种类型或几大系统。近年来研究表明，脑基底神经节和脑干内神经传导通路是癫痫痫样放电传播的主要途径，并对痫样放电的传播具有重要的调节作用。有关癫痫的产生和传播，脑内解剖和生理学传导通路的具体作用可能有以下几个方面： 1.癫痫激活区(Epiloptogenic"trigger"area) 即脑内能被局部的电或化学刺激诱发产生癫痫发作活动的区域，也就是直接与癫痫发作的临床表现有密切关系的区域。但在癫痫的电活动过程中它并非必须是首先激活的区域。 2．癫痫靶区(Epileptogenic"target"area) 即脑内对癫痫活动尤为敏感或易感的区域，它是指在癫痫活动过程中第一个表现有发作期放电的区域。这一区域往往具有来自癫痫激活区发出的传入纤维联系，或者其本身具有内在的极其复杂的神经环路。 3．传导通路 这是指所有参与癫痫活动的传导和播散路径，它包括连接癫痫激活区和癫痫靶区的神经通路，能产生兴奋性或抑制性反馈作用的环路，以及将癫痫的电活动传递到对侧大脑半球的神经通路等。 4．集合输入系统(gating input) 所谓集合输入系统是特指那些投射到癫痫激活区和癫痫靶区的神经传入或环路系统。其本身的存在并不一定会引起癫痫的发作，但该系统内的电活动变化会导致癫痫发作阈值的改变。进一步研究表明前三者对癫痫发作的临床类型具有一定的特异性，而集合传入系统可能对各种发作类型的癫痫都具有相同的作用。 一般脑干内的环路常常与集合输入系统的功能相联系，而端脑内的环路则主要是癫痫激活区和癫痫靶区的组成部分。另外，横断动物前脑和脑干纤维连接的实验表明：前脑内基底神经节系统和脑干内的传导回路在癫痫发作过程中均具有相对的独立性，即对于部分类型的癫痫，在没有脑干内传导回路系统的参与下，端脑内的癫痫放电仍然存在。这也说明端脑内的神经环路系统本身就足以能够引起癫痫活动的产生、扩布以及在两侧大脑半球间的传递。但对有些类型的癫痫，脑干内的环路系统在癫痫的激活和播散上能产生多方面的影响。如大鼠脑干内多个位点的局部刺激可以导致动物强直-阵挛性发作；在一些癫痫易感性动物模型中，脑干内的一些结构对建立听源性癫痫发作具有关键性的作用，特别是脑干内听觉传导系统中的下丘，在听源性癫痫的产生过程中，它可能是将听觉性刺激转换成惊厥性放电的重要传入和中介结构。即便将动物端脑大范围切除同样会产生听源性癫痫的发作。这表明脑干也同样存在着与癫痫产生有关的激活区、靶区及传统通路系统。 | |
| | 癫痫放电的终止 |
| 在中枢神经系统内同时存在着的兴奋和抑制过程，在时间、空间和强度等方面是相互配合相互制约的。研究表明在癫痫发作后脑内可释放出大量内源性抗癫痫物质如β-内啡肽(β-END)、胆囊收缩素(CCK)、腺苷、肌苷及次黄嘌呤等。它们不仅能降低神经元的兴奋性，而且还可使其形成反拗期，进而提高了下次癫痫发作的阔值。另外，动物癫痫模型研究还发现惊厥后脑内的GABA、内源性白细胞介素-l受体的拮抗剂(IL-lra)以及神经营养因子(NTF)等的含量增加，而这些因子都具有拮抗神经元兴奋作用，并且对神经细胞有营养和保护的作用。上述物质可能在抑制惊厥的发展和减低惊厥所造成的神经细胞损伤中发挥作用。 | |
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| | 癫痫的神经生化学研究 |
| 在癫痫的发生、扩散和终止过程都伴随着许多神经化学的改变，有关癫痫的神经化学研究涉及生物化学的各个方面，目前主要集中在神经递质、与离子调节有关的细胞膜酶类、某些细胞因子、神经营养因子以及细胞凋亡等方面。 | |
| | 神经递质与癫痫 |
| 中枢神经系统内的递质按其化学结构可分为氨基酸类、单胺类、乙酰胆碱和肽类。若根据其作用可简单地分为兴奋性和抑制性两大类。谷氨酸、乙酰胆碱等为兴奋性递质；GABA、去甲肾上腺素、多巴胺、5羟色胺等为抑制性递质。目前研究最多的，与癫痫关系密切的神经递质主要有GABA、兴奋性氨基酸及其受体。 (一)γ-氨基丁酸(GABA) 在中枢神经系统中GABA主要分布于锥体外系、丘脑下部、桥脑基底部和小脑，是脑内最重要的抑制性递质。大脑中约40％的突触属GABA能。GABA是由谷氨酸经谷氨酸脱羧酶(GAD)脱去羧基生成，再经GABA转氨酶降解为琥珀酸半醛，最后生成琥珀酸进人三羧酸循环。GABA的合成与分解分别有赖于GAD和GABA转氨酶。两者均以吡哆醇(VB6)为辅酶。研究表明在人类和动物的癫痫灶内GAD含量、活性及GABA受体的结合率均降低。如在大鼠的杏仁核点燃模型中，细胞外GABA的水平降低了60％～70％；在人类和一些动物的癫痫组织中，不仅GABA含量减少，而且神经元或胶质细胞GABA转运也降低约48％。现已明确脑局灶性GABA介导的抑制减弱会引起部分性发作；全脑GABA介导的抑制减弱会引起全身性发作。 GABA通过GABA受体起作用，GABA受体分A、B两型。GABA与GABAA受体结合，引起突触后膜氯离子通道启开，Cl－内流，产生抑制性突触后电位，抑制神经元放电。GABAA受体在神经系统中分布广泛，微电泳导入GABA，对中枢神经系统各部位的神经元都有抑制作用。GABAA受体是由GABA识别位点、苯二氮卓类识别位点和Cl－通道三部分组成的复合体。GABA受体拮抗剂荷包牡丹碱、Cl－通道阻断剂印防己毒素(picrotoxin)和苯二氮卓类识别位点反相激动剂都有致惊厥作用；而GABA受体激动剂、苯二氮卓类识别位点激动剂和Cl通道开放剂都具有抗惊厥作用。GABAB受体主要分布于突触前末梢，是G蛋白偶联的自身 受体(autoreceptors)，调节突触前GABA的释放，介导突触前抑制。GABA主要通过GABAA受体起抑制作用，而经GABAB受体介导的抑制作用微乎其微。在化学致痫动物模型中，发现苯二氮卓类GABA受体离子通道复合体的功能失调。因此人们推测，由GABA所介导的脑内抑制系统的功能障碍可能是癫痫产生的重要原因之一。 一些常用的抗癫痫药物如苯巴比妥、丙戊酸、苯二氮卓类等可以通过调节GABA受体或增加GABA的浓度来产生抗癫痫作用。与GABA相似的乙烯GABA(氨已烯酸VGB)也可以作为GABA转氨酶的底物，并且使GABA转氨酶受到不可逆的抑制，使GABA的降解速度减慢，突触前末梢GABA含量增加，GABA释放增多，增强神经系统的抑制功能。实验证明动物服用VGB后，脑脊液中GABA含量增加2～3倍。最近，核磁共振光谱分析也发现服用VGB的癫病病人和正常受试者枕叶皮层GABA含量升高2～3倍。VGB能够通过血脑屏障，毒副作用较少，已经成为作用于GABA能神经的确切有效的抗癫痫药。其他新型抗癫痫药如替加平(tiagabine)、非氨酯(felbamate)、妥泰(托吡酯topiramate)加巴喷丁(gabapentin)等的抗癫痫作用都与GABA或GABA受体有一定的关系。 GABA系统的抑制作用具有年龄依赖的发育阶段性特点，如其受体所介导的抗癫痫功能在幼年期较成年期显著不足，甚至其GABAA受体被激活时反而会产生致惊作用。有作者认为过量的激活GABA系统可因抑制过度而产生失神发作，如GABA动物模型即属此类。又如未成熟动物脑内诲马的抑制性中间神经元，由于受GABA能神经元间反复的突触联系反而产生兴奋性作用。 (二)兴奋性氨基酸及其受体 实验证明脑内注射谷氨酸或天冬氨酸可以引起动物惊厥；人工合成的天冬氨酸类似物NMDA，与谷氨酸结构相似的氨基酸：海人藻酸(kainic acid，KA)、使君子酸(quisqualic acid，QA)等兴奋性氨基酸受体激动剂同样可以诱发不同种属的动物产生惊厥。体外用谷氨酸激活海马脑片神经元可以引起瘸样放电。上述兴奋性氨基酸的致瘸作用都可以被其受体拮抗剂阻断。 NMDA受体与癫痫关系最密切，实验证明选择性NMDA受体拮抗剂和其他抑制NMDA受体介导反应的药物对多种动物发作模型都具有抗惊作用。而且发现NMDA竞争性拮抗剂的抗惊强度与其对受体的亲和力强弱有密切相关关系。根据外源性配基受体结合实验和拮抗剂的研究将兴奋性氨基酸受体分为五种亚型：NMDA受体、KA受体、(氨基-3-羟基金-甲基异恶唑-4-丙酸(AMPA)受体、2-氨基-4-磷酰基丁酸(AP4)受体和1-氨基-环戊基-1，3-二羧酸（ACPD)受体。前四种受体与离子通道偶联，统称为离子型受体。NMDA受体与钙通道相偶联；AMPA／KA受体与钠通道相偶联又称非NMDA受体。ACPD受体与G-蛋白偶联，参与磷酸肌醇的代谢调节，与第二信使系统有关，称代谢型受体。AP4受体是突触前自身受体，通过抑制谷氨酸的释放阻断兴奋性的突触传递。 由于神经细胞膜上的NMDA是以受体-通道复合物的形式存在的，其上也必然存在着若干功能性的调节位点，现已发现的NMDA受体调节位点主要有：①NMDA类激动剂结合位点；②非竞争性拮抗位点；③Mg2+结合位点；④聚胺结合位点；⑤甘氨酸结合位点；⑥其他如Zn2+和H+结合位点等。因此，通过对上述这些的结合位点的拮抗剂研究，可为治疗与 NMDA受体有关的神经系统疾病如癫痫提供新的途径。如目前已用于临床的新型抗癫痫药物拉莫三嗪(lamotrigine)，其主要机制就是通过阻断突触前Na+通道来降低兴奋性氨基酸谷氨酸的过度释放，实现治疗癫痫的目的。已有不少的学者认为应用NMDA受体的拮抗剂来预防和治疗癫痫的产生，这不仅是一些经典的抗癫痫药物所不具备的，而且也为今后治疗一些难治性癫痫提供了新的途径和方法。随着人们对NMDA受体功能、亚基结构以及其表达基因的不断深入研究，通过基因调节和修复来防治癫痫和其他一些与之相关的神经系统损伤性疾病的观点，已越来越受到人们的广泛重视。 在正常生理状态下，NMDA受体不仅可调节神经元的存活、发育、分化及神经元回路和细胞结构，而且对神经元的可塑性的形成也具有调节作用。进一步研究证实，在发育过程中NMDA受体具有年龄依赖的阶段性特点，这有可能与年龄所依赖的癫痫的易感性有关。应用放射性配基及电生理的研究发现，在动物发育的不同时期，脑内NMDA受体的密度具有明显的变化，一般NMDwww.med126.com/shiti/A受体的密度在幼年期高于成年期，出生后2～4周内呈现一过性高峰。在人类出生后的1～2年，大脑皮层内NMDA受体的含量增至峰值，在10岁以后则以每10年9％的速率递减。另外，神经系统对NMDA的敏感性也具有发育上的年龄依赖性特点。如给不同年龄段的大鼠腹腔内注射NMDA发现，出生后7～12天的大鼠最为敏感，并可出现全身强直阵挛性发作，而生后18天的大鼠却对此敏感性大大降低。又如大鼠海马CA3区灌注NMDA实验发现，出生后第一天的大鼠即可在CA3区出现痫样放电，并在生后2周左右放电达峰值。进一步的研究提示神经系统对NMDA敏感性的年龄依赖性变化可能与Mg2+对NMDA受体的抑制作用有关，如在幼年时期Mg2+对NMDA受体的阻滞作用很弱并导致聚胺结合位点的敏感性增高，结果使发育中的脑组织对NMDA的敏感性增高。 (三)神经肽类 随着人们对脑内神经肽类物质的不断发现和认识，大量的研究表明神经肽类物质的变化与癫痫的产生具有十分密切的相关关系。业已证实在人类和动物的大脑皮层和海马等区域内广泛存在着神经肽和经典神经递质共存的神经细胞群。它们彼此相互作用并共同调节着神经元的兴奋和抑制过程。如阿片肽类受体的激动剂注入动物脑内可产生惊厥发作和EEG上的痫样放电；外源性脑啡肽有致痫作用。脑肠肽CCK-8能明显促进培养的鼠脑皮质突触体和胚胎脑皮质神经细胞释放GABA；而生长抑素的作用相反，抑制GABA的释放。有人报导手术刀除的癫痫灶内CCK含量减少。CCK对培养的神经细胞用谷氨酸或NMDA诱导的Ca2+浓度增高具有抑制作用，而阿片肽却有促进作用。如此各种不同的神经肽类物质对癫痫的产生促进或抑制作用，表明神经肽的平衡失调可能是癫痫发生的重要机制之一。相信随着人们对神经肽类物质与癫痫相互关系的不断认识和了解，将为治疗癫痼开拓更新的思路。 | |
| | 离子转运，膜蛋白、脂类基质与癫痫 |
| 近年来发现在神经细胞突触的膜蛋白中一些与离子转运和氧化磷酸化相关联的酶及其受体与癫痫有关。如cAMP依赖的蛋白激酶，Ca2+-钙调素所介导的膜蛋白磷酸化及其受体、通道蛋白(channel protein)及细胞色素C激酶等。在一些动物实验中发现各类癫痫发作中均伴随着各种膜蛋白的磷酸化过程，并且可以引起脑内cAMP含量的升高。另外，位于神经细胞和胶质细胞膜上的脂类基质在癫痫的产生中也起一定的作用，如一些抗神经节苷脂(特别是GMl)的抗血清可造成癫痫发作；一些与神经节苷脂具有较强亲和力的神经毒素亦有一定的致惊作用等。 | |
| | 细胞因子与癫痫 |
| 关于细胞因子与癫痫的关系目前研究最多的是白细胞介素-1(interleukin-1，IL-1)。脑组织内的血管内皮细胞、小胶质细胞、星形细胞以及神经细胞均可合成IL-1。IL-1有IL-1。和IL-1β两种亚型，它们均可作用于IL-1受体。有关IL-1与癫痫产生的机制仍在探讨之中并已形成了主要的两种倾向：一是IL-l通过促进NMDA受体激活机制，使细胞内游离钙浓度增加而增强神经细胞的兴奋性；二是IL-1通过增加神经元GABA源性的抑制作用，进而增加CAl区锥体细胞突触后的抑制作用。 | |
| | 神经营养因子与癫痫 |
| 神经营养因子(neurotrophic{actors，NTFs)是一类能促进和维持特异性神经元生长、存活、分化和突触可塑性的多肽。目前研究较多的有脑源神经营养因子(BDNF)、神经生长因子(NGF)、神经营养因子-3、-4、-5(NT-3、NT-4、NT-5)、碱性成纤细胞生长因子(bFGF)等。 NGF、BDNF、NT-3分别与原癌基因Trk族产物酪氨酸蛋白激酶受体TrkA、TrkB和TrkC有特异性高亲和力结合。 NTFs及其受体TrkB和TrkC在成年的海马组织中具有很高的表达，它们不仅对神经元凋亡有保护作用，而且对突触的活动以及神经网络的调节等具有重要意义。如BNDF和NT-3在体外培养的海马神经细胞和海马脑片组织中，可快速增加细胞内的钙离子浓度，促进神经递质的释放，增强神经元的兴奋活动。在癫痫病灶中不仅存在有神经细胞的死亡、病理学性的神经纤维发芽、突触的重建以及新神经网络的重构等，同时还伴有NTFs的增加。在点燃或卡因酸致惊产生的边远系统的癫痫动物模型中，在海马部位的NGF和BDNF的基因表达均有增加。由此看来，NTFs不仅与癫痫的发生产生一定的影响，而且还对惊厥后神经元的可塑性，神经网络的重构，惊厥易感性的形成等等都具有重要的影响。 | |
| | 癫痫与细胞凋亡 |
| 在癫痫动物模型中已经观察到细胞凋亡现象，特别是癫痫持续状态模型，DNA凝胶电泳显示典型的DNA片段，光镜和电镜检查有凋亡细胞形态学特征，银染色鉴定该细胞为"死亡细胞"，流式细胞仪和TUNEL染色都显示有DNA片段，目前已知癫痫的细胞凋亡与即刻-早期基因和bcl-2家族基因有关，此外p53基因和myc基因也在细胞凋亡过程起一定的作用。 (一)即刻-早期基因(immediate-early genes，lEGs) 近年来在一些癫痫动物模型上发现动物发作后脑内的IEGs如c-fos、c-jun、和zif286等的表达很快出现，并达到高峰，但很快又回到基础水干。一般认为IEGs的表达是细胞对外界刺激的反应，IEGs的表达产物可以进入细胞核，与目标基因结合来调节这些基因的表达，产生一系列的生物学效应。在一些癫痫持续状态的模型中发现IEGs的表达与神经元的丢失一致。文献报导大鼠脑组织中IEGs的mRNA表达可能与其海马内的迟发性神经元死亡有关。动物实验证实IEGs中c-jun能诱导细胞凋亡。有人认为NMDA受体的开放是诱导细胞内IEGs表达的关键。 在不同的癫痫模型或不同发育时期，脑内各个区域lEGs的表达程度具有一定的差异。因此，可借助lEGs的mRNA转录情况及其所表达的蛋白质作为标记，来追踪和探索各类动 物癫痫发生发展的神经传导通路。另外，c-fos和c-jun还可能参与一些神经肽类物质基因转录的调控，如应用反义寡聚核苷酸，可改变培养神经细胞中由IL-1所诱发的内源性阿片肽的基因表达和肽类的分泌。 (二)Bcl-2家族基因 Bcl-2家族基因包括Bcl-2、Bcl-xl、Bcb-xs、Bax等。Bcl-2对细胞调亡有保护作用，而Bax作用相反，它促进细胞凋亡。在大鼠癫痫持续状态模型中发现Bcl-2和Bcl-xl的mRNA升高，而Bax的mRNA下降，提示Bcl-2家族基因对癫痫持续状态后神经细胞的存亡起调节作用。 癫痫的发病因素是多方面的，脑内存在着大量影响神经元兴奋性和抑制的物质，它们相互作用维持脑内兴奋和抑制的平衡。任何先天或后天因素如果影响了它们的平衡，就有可能导致惊厥或癫痫。目前观察到的脑内各种生物化学改变多数是癫痫发作后的继发性变化，它为阐明惊厥性脑损伤提供重要理论依据，也为防治惊厥性脑损伤提供了线索。但是真正启动癫痫发作的"因子"是什么?是什么"物质"使发作间期的脑突然发作起来?目前尚无定论，进一步研究癫痫发作的机理，为寻找治疗癫痫的药物，防止癫痫发作将有重大意义。 | |
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| | 癫痫的遗传基因研究 |
| 近年来，随着遗传学和分子生物学的进展，癫痫遗传基因的研究取得一些可喜的成就。除许多由于基因突变引起的遗传代谢疾病可伴有癫痫发作外，40％～50％原因不明的特发性癫痫与遗传相关，可见遗传因素在癫痫发病中起着十分明显和重要的作用。 癫痫的遗传机制相当复杂，癫痫几乎可以通过人类各种遗传模式遗传，如简单的单基因常染色体显性或隐性遗传、性连锁显性或隐性遗传以及多基因(多因素)遗传。此外，一些非典型的遗传方式如染色体畸变、等位基因扩张、线粒体基因组突变等也可以将癫痫传给下一代。已有不少的研究提示遗传因素可能是通过多种途径最终导致癫痫发病。单基因或多基因的缺陷会造成基因功能的改变，进而引起个体在不同发育阶段出现脑内异常改变，如神经递质的代谢异常，受体的异常，神经元发育过程繁殖、分化或迁移的异常，神经元内某些细胞器的结构或功能异常，神经元内某些异常物质的过度堆积，染色体的异常以及某些离子通道的异常等等。这些异常的变化都可能以不同的方式和不同的程度影响神经元的兴奋性，在与环境因素(后天因素)的相互作用中，最终使个体表现出各种各样的癫痫发作形式。通常在大部分被认为与遗传有关的癫痫中，其特征性的临床表现总是与患者的年龄存在有一定的相关关系，提示癫痫的遗传表现可能与个体年龄依赖性的神经系统的发育有一定关系。 现今癫痫遗传性的研究主要涉及以下两个方面；①神经元过度兴奋性的遗传机制，如神经元的电压依赖性离子通道；皮层区域或皮层下环路系统中兴奋性和抑制性突触的传递；各种神经调节因子对神经元过度兴奋的作用机制；神经元的迁移和突触连接以及细胞内信号系统对神经元过度兴奋性的作用机制等；②家谱和基因分析，家谱分析主要通过积累有癫痫病史的家系，进行连锁分析，确定其是否存在家族遗传的特性及其遗传学规律；基因分析主要是应用可获得的基因标记物来探测患者是否存在与癫痫遗传相关的基因异常表现。 根据Prasad统计可以遗传的染色体和基因定位已明确的癫痫近40种，其中包括：①特发性和症状性全身性癫痫如青少年肌阵挛性癫痫、良性家族性新生儿惊厥、儿童失神发作、特发性全身性癫痫和伴高热惊厥的全身性癫痫等；②部分性癫痫如常染色体显性夜间发作性额叶癫痫、中央-颞叶棘波放电儿童良性癫痫、良性婴儿家族性惊厥等；③进行性肌阵挛性癫痫。它包括Unverricht-Lundborg病、Lafora病、Gaucher病、肌阵挛癫痫破碎红肌纤维病、粘脂病I型、神经蜡样质脂褐质沉积症等；④染色体畸变和脑发育异常，如结节性硬化症、性连锁无脑回畸形、无脑回畸形、Down综合征、Wolf-Hirschhorn综合征、Angelman综合征、Fragile X综合征等；⑤线粒体病和代谢病，如线粒体脑病-乳酸血症-卒中样发作，吡哆醇缺乏症、生物素酶缺乏症和非酮性高甘氨酸血症等；⑥其他，如Rasmussen脑炎、抗药性难治性发作。 随着人类基因组研究的进展，各国学者也在绘制特发性癫痫的基因图谱，首先要筛选出先征者家系中与其癫痫类型相似的受累成员，再用已知的与癫痫遗传有关的DNA标记物(主要有染色体6p、8q、16p、1q、20q、2lq、lOq等)以及在动物实验中已证实与癫痫遗传有关的DNA标记物(主要为与小鼠棘波基因座同源的一些染色体位点如1q、2q、llp、12q、15q、16p等)进行家系基因筛查。对于通过上述的家系基因筛查呈现阴性结果的患者，还可进一步运用PCR／微小卫星序列对其部分剩余的基因组进行筛查。由此不难看出，在家系基因筛查过程中对于候选基因的不断开发和研究，不仅能够为癫痫基因诊断提供更多的选择途径，而且还能在基因筛查过程中更快的检测出与癫痫和其他疾病有关的基因突变位点。如Noebels等在小鼠癫痫易感性动物模型上的研究发现了近20种自发性单基因座的突变与某些特殊癫痫表型有关。另外也有不少学者正在试图通过应用分子克隆技术来寻找癫痫疾病中一些与癫痫发作机制有关的受体或神经细胞离子通道的基因。这些研究将为人类癫痫的基因位点的确立带来新的突破。 由于临床上癫痫的遗传具有高度的异质性，因此有关癫痼的遗传学研究，不仅要对与癫痫有关的遗传基因进行更深入的探讨和研究，基因对癫痫发病机制的研究也是十分重要的。因为神经细胞的兴奋性可能是由多基因操纵和控制的，这就有必要探索这些因素之间的相互关系和作用，为癫痫的预防和治疗提供重要的理论基础。将遗传学、分子生物学与神经生物学结合起来研究癫痫的发病机理，预期可以在不远的未来会取得突破性进展。 | |
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| | 癫痫的诊断 |
| 绝大多数癫痫病人体检和神经系统检查无异常发现。发作时的症状是诊断的重要依据。因此，症状的描述要详尽，确切可靠。但病人发作时大多数有意识障碍，难以描述发作时的情景，往往要从家属或目击者那里获得诊断所需的细节。过去史要包括出生前、围产期、新生儿期详细情况，以及婴幼儿期的发育情况。详问脑损伤史，特别是外伤、感染、中毒史。家族史着重于发作性疾病和遗传特征。 癫痫的诊断首先要明确发作的症状是否是癫痫，发作属于哪一类型，是否存在致瘸病灶，是否有诱因。力求找出病因，注意不要忽略脑瘤、感染、脑寄生虫病、代谢紊乱、先天性代谢异常等疾病。病史不确切，体检又无异常发现时，往往需要借助于一些特殊的仪器检查。 | |
| | 脑电图(EEG) |
| EEG是癫痫诊断的最基本和最常用的检查方法。可以确定癫痫的性质，也可以帮助发作的分类。描记时间不应少于30分钟，应有清醒和睡眠的图形，许多发作型在入睡时异常波形明显增多。必要时可做24小时EEG监测以提高诊断水平。EEG异常波形(棘波、尖波、棘慢复合波、尖慢复合波、高幅阵发性慢波)的存在有利于排除非癫痫性发作性疾患。在症状性癫痫，EEG可发现病灶的部位，但不能判明病变性质。EEG和录像同时在屏幕上显示可供直接判断发作类型、放电起源部位及其扩散情况。 传统的EEG根据电极放置的部位不同，主要有颅外的头皮电极和特殊电极以及颅内电极。特殊电极有蝶骨电极、鼻咽电极和卵圆孔电极。颅内电极包括硬膜下电极和脑内深部电极。硬膜外电极可通过移动电极部位和适当的电刺激来分析和确定脑的功能定位，这对设计和界定手术切除范围有重要的指导意义。为了将EEG上记录到的电活动与临床癫痫发作的症状联系起来，采用脑电-录像同步长程监测技术可更准确的观察到癫痫放电的开始、扩散和终止过程以及出现的时间、变化过程、持续的长短以及与睡眠周期的关系，分析其与临床发作过程的对应关系。 | |
| | 脑磁图(MEG) |
| 脑磁图是20世纪90年代中期发展起来的一种无创伤脑电和脑功能诊断方法。它测定的是脑磁场信号，测量神经元的正切磁场，和脑平面成切向的电流；反映细胞内的电流。EEG测量的是体积电流即细胞外电流，由于头皮导电率各不相同，EEG的信号会产生失真，信号源的定位有一定困难。而脑磁场信号可以穿透头皮，收集各个部位点的磁场强度，再经过计算机处理成脑断面图像，可以大大提高定位的精确度，因此脑磁图用于脑内信号源定位较为理想。但大脑产生的磁场信号极其微弱，需要较为复杂的仪器，设备费用昂贵，使用受条件限制。 | |
| | 神经影像学检查 |
| (一)计算机体层扫描(CT) CT能直接显示活体脑的结构，因此对癫痫病因的研究有很大帮助。现已普遍用于癫痫检查，不同作者报导异常发现率差异较大，在20％到70％之间，可以发现病灶如脑软化灶、脑肿瘤、脑梗死灶、脑脓肿等，或脑内结构异常如神经元异位、胼胝体发育不良、透明隔缺损、脑血管畸形、脑畸形等。螺旋CT采用三维动态成像技术比常规CT发现脑内异常率要高一些。 (二)磁共振(MR) MR比CT敏感，对脑结构的显示更细致，适用于脑内病灶和脑内结构的检查，癫痫患者的阳性率在30％～80％。特别是颞叶癫痫检查的阳性率比常规CT高4～5倍。此外MR对神经系统变性和脑发育畸形也有较大价值。 (三)单光子发射断层扫描(SPECT)和正电子发射断层扫描(PET) SPECT和PET都是用放射性示踪剂的计算机断层扫描成像技术。SPECT用的是能直 接放出(射线的放射性核素如123I、99mTe、56Ga等。用 γ照相机通过断层扫描和图像重建技术可以测定局部脑血流。多数病人癫痫发作期脑血流增加，发作间期脑血流减少。PET所用放 射性核素均能发射正电子如11C、13O、14N、15F等，这些都是人体的重要组成成分，因此，PET不仅能测定局部脑血流，还能测量脑代谢的变化和脑受体功能。癫痫病人发作时脑血流和代谢均明显增加，发作后和发作间期脑血流和代谢均受到抑制，脑血流减少，代谢减缓。通过PET检查可以获得病人眩血流和脑代谢的资料，有助于癫痫灶的定位。 神经影像学检查结合EEG或脑磁图改变可对癫痫灶和癫痫病灶的相互关系进行分析判断更有利于癫痫病灶的定位。20世纪90年代后期出现的脑功能成像不仅显示脑形态学变化的信息，而且还可以同时显示脑功能方面改变的信息，这使人们对癫痫病灶和癫痫源的早期诊断提供了重要的手段。 | |
| | 神经心理学的检查 |
| 目前神经心理学检查已经成为癫痫患者的重要检查项目，主要是对癫痫患者患病前后，抗癫痫药物治疗前后或者手术前后的各种心理、精神和行为等的调查和分析研究。神经心理学检查不仅有助癫痫的定性和定位诊断，而且针对病人的心理障碍可以进行心理治疗，减少发作频率，改善病人的生存质量。 | |
| | 家谱和遗传基因的分析 |
| 近年来已发现了多种与遗传有关的癫痫、癫痫综合征以及癫痫性脑病，同时也已经从分子水平上发现了数十种与癫痫发病有关的遗传或变异基因。因此，通过家谱分析和遗传基因的检测不仅有助于从分子水平阐述癫痫的发病机理，而且也可以在分子水平上对癫痫做出明确的诊断，并指导疾病的遗传咨询，同时为基因治疗癫痫和预防控制家族性癫痫的发病提供了重要的科学依据。 | |
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| | 癫痫的治疗 |
| | 抗癫痫药物的研究 |
| (一)抗癫痫药(AED) 由于癫痫的病因和发病机制迄今仍处于探索之中，因此，癫痫的治疗主要是对症治疗，用抗癫病药控制发作。19世纪末到20世纪初溴化物是主要的抗癫痫药物，1912年德国Haupt-mann发现长期使用苯巴比妥(Phenobarbital，PB)可以减少惊厥的发作频率，以后PB逐渐取代溴剂成为治疗癫痫的主要药物。20世纪30年代末期Putnam和Merritt建立了最大电休克惊厥动物模型，报导了无镇静作用的苯妥因(phenytoin，PHT)有抗癫痫作用。从此，PB和PHT．成为临床最常用的AED。20世纪50年代发现苯二氮卓类药物(benzodiazepines，BDZ)具有抗惊厥作用，陆续合成了安定(diazepam)、硝基安定(nitrazepam)、氯硝安定(clonazepam)以及后来合成的氧异安定(clobazepam)等。20世纪50年代后期台成了卡马西平(carbamazepme，CBZ)，20世纪60年代实验证明它具有抗惊厥作用。经临床试用它对复杂性部分发作、全身性大发作和部分性发作效果都很好，很快成为一线AED，大有取代PHT之趋势。1962年年轻的法国学者Eymard在研究凯林(khelline)衍生物治疗癫痫过程中，偶然发现作为凯林溶剂的丙戊酸(valproic acid，VPA)具有明显的抗惊厥作用。VPA首先在法国开始临床试用，它对全身性大发作和失神发作都有效，毒副作用也比较少见，很快得到推广应用，成为一线AED。 目前一般将60年代以前合成的AED如PB、PHT、CBZ、VPA等称谓老AED或称一线AED。PB、PHT、CBZ和VPA也是目前最为广泛应用的AED。最近，有些发达国家，由于PB和PHT的一些副作用，已将其列入二线AED，仅将CBZ和VPA列为一线AED，而且更多地选用一些新AED。 新AED往往指近十几内年，根据癫痫发病和药物作用机理而设计、合成的一些化合物。近年来发现具有抗惊厥作用的化合物越来越多，开始临床观察的化合物已有二十余种，其中有些已在美国、欧洲、加拿大或日本获准作为抗癫痫药用于临床，如拉莫三嗪(lamotrigine，LTG)、加巴喷丁(gabapentin，GBP)、非氨酯(felbamate，FBM)、塞加宾(tiagabine，TGB)、氨己烯酸(vigabatrin，VGB)、托吡酯(topiramate，TPM)、奥卡西平(oxcarbazepine，OCBZ)、氧异安定(clobazam，CLB)、唑尼沙胺(zonisamide，ZNS)以及最近在欧美国家应用的左乙拉西坦(levetiracetam)等。新抗癫痫药临床应用时间不长，价格都比较昂贵，主要用于难治性癫痫，作为一线AED的添加药。这些新抗癫痫药还需要长期的临床观察，进一步确定其疗效和副作用。 目前临床比较常用和推广应用的抗癫痼药物也就六七种之多。因此，相对于癫痫在人群中较高的患病率和癫痫临床表现的多样性而言，抗癫痫药物的研究和开发已日益受到人们的广泛关注。 (二)抗癫痫药作用机理的研究 抗癫痫药物的作用机制大致分为三种途径： ①调节电依赖性离子通道，特别是对Na+或K－通道的抑制作用，进而影响神经细胞膜的动作电位、电活动的传播以及阵发性放电等； ②增强抑制性神经介质的抑制功能，特别是GABA对神经元的抑制功能； ③降低兴奋性氨基酸特别是谷氨酸等对神经元的兴奋作用，主要包括竞争性和非竞争性NMDA受体的拮抗剂。但多数AED都可能同时通过多种途径来实现其抗癫痫作用。 随着分子生物学研究的进展，使人们能够在分子水平上对抗癫痫药物的作用机制有了更深入的了解，就目前临床常用的各种抗癫痫药物而言，其分子生物学作用机制主要有以下内容： ①抑制电压依赖的钠离子通道，如PHT、CBZ、FBM、LTG、ZNA等； ②通过非NMDA受体系统抑制钠离子通道，如TPM等； ③通过NMDA受体系统抑制钠离子通道，如FBM等； ④抑制低阈值的T型电压依赖性钙流，如ESM、ZNA等； ⑤增加GABA-α受体介导的氯离子流动，如PB、FBM、TPM等； ⑥抑制突触前GABA递质的再摄取，如TGB等； ⑦通过抑制GABA转氨基代谢而增加脑内GABA的含量，如VPA、VGB等； ⑧通过一些尚不明了的机制增加脑内GABA的含量，如GBP、TPM等； ⑨抑制脑内碳酸酐酶的活性，如乙酰唑胺(acetazolamide)等。 (三)药代动力学研究 抗癫痫药药代动力学研究是癫痫治疗的一大进步。掌握一些药代动力学的基本知识，有助于指导临床合理用药，提高药物疗效。影响药代动力学的因素是多方面的，有些可以预测，有些则难以预测。病人之间个体差异很大时，用同一剂量药物治疗显然得不到完全一致的疗效。因此通过治疗药物监测，实行个体化给药方案，可以大大提高药物疗效。 | |
| | 癫痫的外科治疗 |
| 对于难治性癫痫可以采取外科手术，主要包括经典的外科手术治疗和脑立体定向损毁治疗。但不论何种方法其控制癫痫发作的理论基础是对癫痫病灶的切除或损毁和阻断癫痫放电的传导路径。因此，手术治疗癫痫的关键并非只是手术本身，更为重要的是术前对癫痫病灶以及癫痫电活动传导路径的准确定位和评估。这其中包括手术适应证的正确选择，神经电生理的监测，神经影像学的检查，神经心理学的分析评估，以及对术后可能导致的各种并发症和后遗症的综合分析和判断等。一般外科手术治疗癫痫的常用方法主要有前颞叶局部切除术，颞叶外侧皮质切除术、大脑半球切除术、脑胼胝体切开术、软脑膜下皮质横切术等。脑立体定向手术治疗癫痫主要有X-刀和卜刀。 | |
| | 迷走神经刺激术(Vagus Nerve Stimulation，VNS)及其在癫痫治疗中的应用 |
| VNS方法治疗癫痫的主要理论基础源于刺激皮肤和其他一些感觉传入纤维可影响脑电的同步化及睡眠周期。由于脑电活动的高度同步化是癫痫发作的重要电生理特征，这也就激发了人们试图通过对迷走神经加以适当的刺激来实现控制和预防癫痫发作的设想。目前，从解剖学、神经电生理学、神经递质和分子生物学方面对VNS调节和控制癫痫发作的机制已做了大量工作。 为了避免VNS对患者呼吸及循环等系统的不良影响，临床上一般选择刺激右侧迷走神经。目前国际上对VNS治疗癫痫的适应证尚无统一的标准，但从前期临床试用的结果看，大多数难治性癫痫患者可以用VNS进行治疗。Lennox-Gastaut综合征、原发性全身性癫痫以及某些隐源性癫痫也都可以应用。目前VNS治疗癫痫也缺乏明确统一的禁忌证。比较明确的是对既往曾经有过右侧锁骨切除术的患者不宜进行VNS。 最新统计VNS临床应用已超过16 000例，刺激参数和条件也逐渐规范化，但是对VNS的疗效仍存在一些争议，还需要通过多中心合作，大宗病例的随访，最后才能真实的反映VNS在治疗难治性癫痫中的作用。 | |
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| | 癫痫社会心理学 |
| | 对癫痫的认识 |
| 癫痫发作非常突然，来势凶猛，症状比一般疾病严重，发作后和常人一样。因此，人们对癫痫一直存在误解，远古时代人们认为癫痫是神的惩罚或者是妖魔作怪"中邪"所致，至今在一些欠发达国家和地区仍然持有这种看法，许多人总是把精神错乱、智能衰退和癫痫联系在一起。无论是发达国家还是发展中国家对癫痫都存在不同程度的偏见和歧视。我国一项调查显示：87％的家长反对子女与癫痫患者结婚；57％的家长不愿意子女与癫痫患儿玩耍；53％人反对雇佣癫痫病人。癫痫发病早，病程长，需长期服药或终生服药，病人已经十分痛苦；公众的误解，社会的歧视使病人一直生活在病痛的阴影中。 | |
| | 癫痫病人心理和精神障碍问题 |
| 近年来癫痫患者心理和精神障碍问题已引起临床医生和心理学家的重视，患者的心理与精神障碍主要有以下几个方面问题： (一)日常生活 90％的癫痫患者有羞耻感，认为得了癫痫病很丢人，不愿意让别人知道自己的病情;1／3的患者对自己的配偶保密。癫痫发作都很突然，任何时间，任何地点都有可能发作，病人感到对自己的病无能为力，羞愧、焦虑、沮丧甚至恐惧笼罩着病人的日常的生活。癫痫患者的失业率、离婚率、自杀率都明显高于健康成年人。儿童患者往往存在过度保护，造成病儿长期需要他人照顾，依赖父母。 (二)慢性疾病 近年来的心理学研究认为不论疾病的病因如何，凡慢性疾病都将给患者带来更多的心理压力。这一"无病因范畴的慢病"学说表明；癫痫患者中来自癫病的各种精神压力与其他慢病所造成的各种精神压力并无两样，即各种精神压力并非是癫痫的一种外在的功能表现，而是来自癫痫病的慢性病理过程。 (三)脑部疾患 在很多慢性疾病的病理累积过程中，对脑都会产生影响，一定程度的脑损害将直接造成患者行为的异常。癫痫本身就是脑内某一局灶或局部区域异常病变，它可以造成远隔部位脑组织功能的损害，并进而导致整个脑组织功能的退行性改变。脑组织的功能受损会引起患者各种心理防御机制的破坏。 (四)癫痫性精神障碍 癫痫患者有精神方面的问题比较多，不同来源的统计相差很大(2％～40％)。患者出现的精神症状复杂多变，目前尚无统一的分类标准。为了将癫痫性精神障碍同由于普通脑功能损害所致的精神障碍区分开来，目前精神病学家已经开始研究和建立有关非癫痫性精神病患者的病理模型，以便进一步获得有关不同侧大脑半球损害所出现的各种特异性精神症状。这对手术治疗癫痫，术前评价和心理学分析等都具有重要意义。 (五)治疗问题 癫痫药物治疗需要长期有规律地服药，病人往往对此缺乏认识，不按医嘱服药。有文献报导30％的病人癫痫"依从性"(compliance)不好。此外，在治疗上病人急于求成，"有病乱投医"在许多地方也很普遍。对药物或手术治疗的病人进行心理行为学监测，分析和评估治疗对病人心理和行为的影响具有十分重要的意义。 在分析癫痼患者是否存在心理和精神障碍时，不应该忽视成长、所受教育、生活环境以及遗传因素等对人心理和精神活动的影响。不要不加分析地将病人所有的异常表现都归置于癫痫。 | |
| | 癫痫患者的生存质量问题 |
| 近年来，关于癫痫患者的生存质量问题已越来越多的受到关注，癫痫患者的生存质量包括以下三个方面的内容： (一)身体机能状况 包括癫病患者机体的总体健康状况、癫痫的发作情况、抗癫痫药物及其他治疗方法可能对患者机体所造成的各种副作用等。 (二)心理和行为表现 心理方面包括患者对癫痫的认识以及因患病而产生的各种心理变化如抑郁、焦虑、燥狂、恐惧等。行为主要指患者生活、学习和工作能力以及患者对疾病的应变能力。 (三)社会因素 包括患者发病前后和治疗前后的社会活动情况，如与家庭成员及他人的交往情况，参加各种集体或社会活动的情况，婚姻状况，就业及经济状况等。因此，有关癫痫患者生活质量的评估不仅是用来衡量癫病患者身心健康等的重要依据，也是癫痫治疗疗效评价依据。 目前已有多种调查癫痫病人生存质量量表，如适用于儿童年龄段的HRQOL量表；适用于青少年年龄段的APSI-5量表；运用于成人的WPSI-6、QOLIE-89、QOLIE-31、QOLIE-10和QOLlE-AD-48量表等。从这些量表的内容看主要涉及到两个方面，一是有关患者生理、心理、精神、行为和社会活动等方面的内容；二是有关癫痫本身和各种抗癫痫治疗所造成的影响等。 | |
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