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医学微生物学-电子教材:出血热病毒

医学微生物学:电子教材 出血热病毒:出血热病毒出血热(Hemorrhagicfever)不是一种疾病的名称,而是一组疾病或一组综合征的统称。这些疾病或综合征是以发热、皮肤和粘膜出现瘀点或瘀斑、不同脏器的损害和出血,以及低血压和休克等为主要特征的。引起出血热的病毒种类较多,它们分属于不同的病毒科(表31-1)。目前在我国已发现的有肾综合征出血热病毒、新疆出血热病毒和登革病毒。 第一节 汉坦病毒  汉坦病毒(Hantavirus)是布尼
 

出血热病毒

 
 

出血热(Hemorrhagicfever)不是一种疾病的名称,而是一组疾病或一组综合征的统称。这些疾病或综合征是以发热、皮肤和粘膜出现瘀点或瘀斑、不同脏器的损害和出血,以及低血压和休克等为主要特征的。引起出血热的病毒种类较多,它们分属于不同的病毒科(表31-1)。目前在我国已发现的有肾综合征出血热病毒、新疆出血热病毒和登革病毒。
   第一节 汉坦病毒
  汉坦病毒(Hantavirus)是布尼亚病毒科(Bunyaviridae)的一个新属。根据其抗原性及基因结构特征的不同,目前至少可区分为6个型。其中汉滩病毒、多布拉伐-贝尔格莱德病毒、汉城病毒和普马拉病毒为肾综合征出血热(Hemorrhagicfeverwithrenalsyndrome,HFRS)的病原;辛诺柏病毒、黑港渠病毒及囚犯港病毒为汉坦病毒肺综合症(hantaviruspulmonarysymdrome,HPS)的病原。
  HFRS是由鼠类等传播的自然疫源性急性病毒性传染病,以往此病在中国和日本被称为流行性出血热,在朝鲜和韩国被称为朝鲜出血热,在前苏联被称为远东出血热和出血性肾炎,在斯堪的纳维亚国家被称为流行性肾病。1980年世界卫生组织将其统一命名为肾综合征出血热。
汉坦病毒的名称来自此病毒属的原型汉滩病毒76-118株(hantaanvirus),最先由韩国李镐汪等在1978年从韩国汉滩河附近流行性出血热疫区捕获的黑线姬鼠中分离出。此后各地相继从不同动物及病人体内分离出许多株病毒,现国际上通称为HFRS病毒。根据此病毒的形态学和分子生物学特征,目前已将其归入布尼亚病毒科(Bunyaviridae),另立为一个新属,命名为汉坦病毒属(Hantavirus)。为区别属及型的名称,在中译名上分别称为“汉坦病毒属”与“汉滩病毒”。
  一、生物学性状
  (一)形态结构
  病毒体呈圆形或卵圆形,直径约75~210nm,平均122nm。有包膜,包膜上有突起,长约6nm,方格状。病毒的核酸为单股负链RNA,分为L、M、S三个片段。分子量分别为2.7×106、1.4×106和0.6×106道尔顿。三个片段的碱基序列互不相同,但都具有同样的3′末端,为“3′AUCAUCAUCUG”,这一序列不同于布尼亚病毒科的其他属病毒。编码四种蛋白,即N、G1、G2和L。N为核蛋白,由S片段编码,其主要功能是包裹病毒RNA的三个片段,该蛋白免疫原性强。G1和G2均为糖蛋白,由M片段编码,有独立存在的中和抗原位点和血凝活性位点,但也可部分重叠。L为依赖RNA的RNA多聚酶,由L片段编码,在病毒复制中起重要作用。HFRS病毒的成熟方式为芽生成熟,其成熟过程与细胞的高尔基氏体和内质网有关。病毒在pH5.6~6.4时可凝集鹅红细胞。
  (二)培养特性
  多种传代、原代及二倍体细胞均对HFRS病毒敏感,实验室常用非洲绿猴肾细胞(VeroE6)、人胚肺二倍体细胞(2BS)等来分离培养该病毒。病毒在细胞内生长缓慢,一般需7~14d病毒滴度才达高峰,一般不引起可见的细胞病变,通常需采用免疫学方法进行鉴定。由于不同病毒在不同细胞上的适应性差异,决定其生长速度,与致病性强弱可能也有一定的关系。易感动物有多种,如黑线姬鼠、长爪沙鼠、小白鼠、大白鼠等,但除了小白鼠乳鼠感染后可发病及致死外,其余均无明显症状。
  (三)病毒型别
  已证实HFRS病毒与其他出血热病毒无关,与布尼亚病毒科其他4个属的病毒也无血清学关系。采用血清学方法(主要是空斑减少中和试验)以及RT-PCR技术和酶切分析方法,可将HFRS病毒分为不同型别,见表31-2。从我国不同疫区、不同动物及病人分离出的HFRS病毒,分属于Ⅰ型和Ⅱ型,两型病毒的抗原性有交叉。
  (四)抵抗力
  病毒抵抗力不强。对酸(pH3.0)和丙酮、氯仿、乙醚等脂溶剂敏感。一般消毒剂如来苏尔、新洁尔灭等也能灭活病毒。病毒对热的抵抗力较弱,56~60℃30分钟可灭活病毒。紫外线照射(50cm、30分钟)也可灭活病毒。
  二、流行特点
  目前世界上已发现能携带本病毒的鼠类等动物百余种,疫源地遍及世界五大洲。在亚洲、欧洲、非洲和美洲28个国家有病例报告。我国是HFRS疫情最严重的国家,自本世纪30年代首先在黑龙江省孙吴县发现此病后,疫区逐渐扩大,现已波及二十八个省、市、自治区。自80年代中期以来,年发病人数超过10万,病死率为3~5%,有的地区高达10%。
  黑线姬鼠和褐家鼠是我国各疫区HFRS病毒的主要宿主动物和传染源。此病有明显的地区性和季节性,与鼠类的分布与活动有关。Ⅰ型HFRS发病多集于秋冬之间,Ⅱ型则多集中于春夏之间。HFRS的传播途径尚未完全肯定,认为可能的途径有3类5种,即动物源性传播(包括通过呼吸道、消化道和伤口3种途径)、虫媒传播和垂直传播。其中动物源性传播是主要的传播途径,即携带病毒的动物通过唾液、尿、粪便排出病毒污染环境,人或动物通过呼吸道、消化道摄入或直接接触感染动物受到传染。螨类也可能是该病的传播媒介。
  三、致病性与免疫性
  (一)致病性
  病毒感染后,对毛细血管内皮细胞及免疫细胞有较强的亲嗜性和侵袭力。潜伏期一般为两周左右,起病急,发展快。典型病例具有三大主症:即发热、出血和肾脏损害。HFRS的发病机理很复杂,目前一般认为病毒直接作用是发病的始动环节,而免疫病理损伤也起重要作用。病毒感染造成病毒血症以及全身毛细血管和小血管损伤,引起高热、寒战、乏力、全身酸痛、皮肤和粘膜出现出血点或出血斑,重者还可有腔道或各脏器出血、肾脏损害出现血尿、蛋白尿,电解质紊乱。广泛的毛细血管和小血管损伤引起的出血、血浆渗出和微循环障碍等造成低血压或休克。病程早期血液中IgE水平增高,提示Ⅰ型变态反应可能通过血管活性物质的作用,使小血管扩张,渗出增加。另外在早期病人体内即可出现大量循环免疫复合物,在血管壁、血小板、肾小球及肾小管上有免疫复合物沉积,血清补体水平下降;血清中也可检出抗基底膜和抗心肌抗体,这些现象表明Ⅲ型和Ⅱ型变态反应造成的免疫病理损伤也参与了HFRS的致病。
  (二)免疫性
  人对HFRS病毒普遍易感,但仅少数人发病,大部分人呈现隐性感染状态,特别是Ⅱ型疫区的人群隐性感染率更高。感染后抗体出现早,发热1~2天即可检测出IgM抗体,第7~10天达高峰;第2~3天可检测出IgG抗体,第14~20天达高峰,IgG抗体在体内可持续存在30余年。近年来的研究结果表明,在不同的抗体成份中,对机体起免疫保护作用的主要是由G1和G2糖蛋白刺激产www.med126.com/Article/生的中和抗体和血凝抑制抗体,而由N蛋白刺激产生的特异性抗体在免疫保护中也起一定作用。
  细胞免疫在对HFRS病毒感染的免疫保护中起同样起重要作用,HFRS病人的抑制性T细胞功能低下,Tc细胞和B细胞功能相对增强,一些细胞因子(如白细胞介素1、干扰素、肿瘤坏死因子、白细胞介素2受体、前列腺素E2等)的水平在HFRS的不同病期也有明显变化。值得指出的是,上述细胞免疫(包括一些细胞因子)与特异性抗体一样,除参与抗感染免疫,具有抵御和清除病毒的作用以外,也参与变态反应,即也可能是造成本病免疫病理损伤的原因之一。
  HFRS病后可获持久免疫力,一般不发生再次感染,但隐性感染产生的免疫力多不能持久。
  四、微生物学检查
  (一)病毒分离
  病人急性期血液、尸检组织或感染动物的肺、肾等组织均可用于病毒分离,组织需研磨成悬液。常用Vero-E6细胞分离培养,培养7~14天后,用免疫荧光染色法检查细胞内是否有病毒抗原,胞浆内出现黄绿色颗粒荧光为阳性。也可取检材接种易感动物来分离病毒,常用者为小白鼠乳鼠,通过腹腔或脑内接种,接种后逐日观察动物有无发病或死亡,并定期取动物脑、肺等组织,冰冻切片或将组织研磨成悬液后分别用免疫荧光法或ELISA检查是否有病毒抗原。用细胞或动物分离培养阴性者继续传,连续三代阴性者方能肯定为阴性。此外在进行动物实验时采取严格的隔离及防护措施,以防止发生实验室感染。
  (二)血清学检查
  检测特异性IgM  具有早期诊断价值。根据情况可选用间接免疫荧光法和ELISA,后者又可分为IgM捕获法和间接法,其中以IgM捕捉法的敏感性和特异性为最好。
  检测特异性IgG抗体  IgG抗体出现也较早,维持时间很长,因此需检测双份血清(间隔至少一周),恢复期血清抗体滴度比急性期升高4倍以上可确诊。常用检测方法为间接免疫荧光法和ELISA。此两种方法还可用于血清流行病学调查。
  检测血凝抑制抗体采用血凝抑制试验进行检测,在辅助诊断和流行病学调查中也较常用。
  四、防治原则
  (一)一般预防
  主要采取灭鼠、防鼠、灭虫、消毒和个人防护等措施。
  (二)特异预防
  目前国内外已初步研制出三类HFRS疫苗,即纯化鼠脑灭活疫苗(分别由朝鲜、韩国及我国研制)、细胞培养灭活疫苗(包括Ⅰ型疫苗和Ⅱ型疫苗,均由我国研制)和基因工程疫苗(由美国研制)。我国研制的前二类疫苗在不同疫区进行大量人群接种,显示抗体阳性率高达92%,保护率达93%~97%。
  (三)治疗原则
  对HFRS应坚持“三早一就”(早发现、早休息、早治疗、就近治疗)。目前尚无特效疗法,主要是采取以“液体疗法”为基础的综合治疗措施。有报道病毒唑和病人恢复期血清对早期病人有一定疗效。
 第二节  新疆出血热病毒
  新疆出血热病毒是从我国新疆塔里木地区出血热病人的血液、尸体的肝、脾、肾、淋巴结以及在疫区捕获的硬蜱中分离到的。其形态结构和抵抗力等与HFRS病毒相似,但抗原性、传播方式和致病性等均与HFRS病毒不同。小白鼠、乳鼠对此病毒高度易感,可用于病毒分离和传代。目前已将该病毒归属于布尼亚病毒科的内罗病毒属(Nairovirus)的克里米亚-刚果(Crimean-Congo)出血热病毒组。
  新疆出血热是一种自然疫源疾病,主要分布于有硬蜱活动的荒漠和牧场。牛、羊、马、骆驼等家畜及野刺猬狸等野生动物是储存宿主。传播媒介为亚洲璃眼蜱(Hyalommaasiaticum),实验观察到蜱可卵经传递此病毒,因此蜱又是此病毒的储存宿主。
  新疆出血热的发医学招聘网生有明显的季节性,每年4~5月为流行高峰,与蜱在自然界的消长情况及牧区活动的繁忙季节相符合。人被带毒蜱叮咬而感染。潜伏期7天左右,起病急骤,有发热、头痛、困倦乏力、呕吐等症状。病人早期面部、胸部皮肤潮红,继而在口腔粘膜及其他部位皮肤有出血点,严重病人有鼻出血呕血、血尿、蛋白尿甚至休克等。病后第6天血清中可出现中和抗体,第14天达高峰,并可维持5年以上;补体结合抗体至第2周才出现,且上升缓慢,滴度也低。病后免疫力持久。
  我国已研制成功新疆出血热的疫苗,系采用感染乳鼠脑组织后精制而成,在牧区试用的初步结果表明安全有效。


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