| 公开(公告)号 | CN1289472C |
| 公开(公告)日 | 2006.12.13 |
| 申请(专利)号 | CN99809033.6 |
| 申请日期 | 1999.05.19 |
| 专利名称 | 异羟肟酸衍生物及其药物用途 |
| 主分类号 | C07C259/06(2006.01)I |
| 分类号 | C07C259/06(2006.01)I;C07C233/31(2006.01)I;C07D207/32(2006.01)I;C07D209/46(2006.01)I;C07D209/48(2006.01)I;C07D233/34(2006.01)I;C07D307/46(2006.01)I;C07D333/40(2006.01)I;C07D401/12(2006.01)I;C07D403/12(2006.01)I;C07D405/12(2006.01)I;C07D405/14(2006.01)I;C07 |
| 分案原申请号 | |
| 优先权 | 1998.5.22 JP 141304/98 |
| 申请(专利权)人 | 三菱制药株式会社 |
| 发明(设计)人 | 后藤智一;武田晋二;前田和宏;吉田知弘;杉山直树;竹本忠弘 |
| 地址 | 日本大阪府 |
| 颁证日 | |
| 国际申请 | 1999-05-19 PCT/JP1999/002631 |
| 进入国家日期 | 2001.01.22 |
| 专利代理机构 | 中国专利代理(香港)有限公司 |
| 代理人 | 曹 雯;杨丽琴 |
| 国省代码 | 日本;JP |
| 主权项 | 式(I)表示的异羟肟酸衍生物或其可药用盐，式中X表示氢或羟基保护基，R1表示氢、C1-C10烷基、芳基C1-C6烷基、杂芳硫基C1-C6烷基、芳硫基C1-C6烷基、C1-C10烷硫基C1-C6烷基、芳基C1-C6烷硫基C1-C6烷基、苯二酰亚氨基C1-C6烷基、C2-C6烯基或-(CH2)1-A其中1为1～4中任意的整数，A表示5或6元N-杂环，(a)其通过N原子结合，(b)其也可以在与该结合N原子不相邻的位置上，进一步含有选自N、O和S中至少1种原子作为另外的杂原子，(c)其中与该结合N原子相邻的一个或两个C原子被氧代，以及(d)其是苯并稠合、或者1个或1个以上其它C原子被C1-C6烷基取代或被氧代、和/或其它N原子也可以被C1-C6烷基或苯基取代，R2表示氢、C1-C10烷基、芳基C1-C6烷基、杂芳基C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基C1-C6烷基或芳基，R3表示氢、C1-C10烷基或下式表示的基团式中，Q1表示芳香族烃环或芳香族杂环，m表示0～3中任意的整数，R13表示氢、卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、甲酰基、C2-C6烷酰氧基、苯基、芳基C1-C6烷基、羧基、-COORa、氨基甲酰基、胍基、羟基磺酰氧基、磺基、芳基C1-C6烷氧基C1-C6烷基或选自以下的基团——O——(CH2)n——R16，——(CH2)n——(O——(CH2)q——)rR17式中，n和q可以相同或不同，各自表示1～5中任意的整数，r表示0～2中任意的整数，式-COORa中的Ra表示C1-C6烷基、芳基C1-C6烷基或芳基；R14和R15可以相同或不同，各自表示氢、C1-C10烷基、芳基C1-C6烷基、杂芳基C1-C6烷基或芳基，或者R14和R15也可以与相邻的氮原子连在一起形成可以被取代的杂环，R16表示芳基、杂芳基、羟基磺酰氧基或磺基，R17表示羟基、羟基磺酰氧基、磺基或羧基，Y表示下式表示的基团式中，Q2表示芳香族烃环或芳香族杂环，R18表示氢、卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、甲酰基、C2-C6烷酰氧基、苯基、芳基C1-C6烷基、羧基、-COORa、氨基甲酰基、胍基、羟基磺酰氧基、磺基、芳基C1-C6烷氧基C1-C6烷基或选自以下的基团——O——(CH2)s——R21，——(CH2)s——(O——(CH2)t——)uR22式中，s和t可以相同或不同，分别表示1～5中任意的整数，u表示0～2中任意的整数，式-COORa中的Ra表示C1-C6烷基、芳基C1-C6烷基或芳基；R19和R20可以相同或不同，各自表示氢、C1-C10烷基、芳基C1-C6烷基、杂芳基C1-C6烷基或芳基，或者R19和R20也可以与相邻的氮原子连在一起形成可以被取代的杂环，R21表示芳基、杂芳基、羟基磺酰氧基、磺基或羧基，R22表示羟基、羟基磺酰氧基、磺基或羧基，条件是，(i)R3表示式(A)所示的基团，式中，Q1表示苯环，m表示0～3中任意的整数，R13表示胍基、羟基磺酰氧基、磺基或选自以下的基团——O——(CH2)n——R16式中，n表示1～5中任意的整数，r表示0～2中任意的整数，R14和R15可以相同或不同，各自表示氢、C1-C10烷基、芳基C1-C6烷基、杂芳基C1-C6烷基或芳基，或者R14和R15也可以与相邻的氮原子连在一起形成可以被取代的杂环，R16表示羟基磺酰氧基或磺基，或者(ii)R3为上述式(A)以外的基团时，Y表示式(B)所示基团，式中，Q2表示苯环，R18表示选自以下的基团——O——(CH2)s——R21式中，s表示1～5中任意的整数，u表示1或2中任意的整数，R19和R20可以相同或不同，各自表示氢或C1-C10烷基，或者R19和R20也可以与相邻的氮原子连在一起形成可以被取代的杂环，R21表示芳基、杂芳基、羟基磺酰氧基、磺基或羧基，或者Q2表示呋喃环，R18表示芳基C1-C6烷氧基C1-C6烷基或选自以下的基团——(CH2)s——(O——(CH2)t——)uR22式中，s和t可以相同或不同，各自表示1～5中任意的整数，u表示0～2中任意的整数，R19和R20可以相同或不同，各自表示氢、C1-C10烷基、芳基C1-C6烷基、杂芳基或芳基，或者R19和R20也可以与相邻的氮原子连在一起形成可以被取代的杂环，R22表示羟基、羟基磺酰氧基、磺基或羧基，上述芳基和芳基部分各自为苯基或萘基，上述杂芳基和杂芳基部分各自为具有1～4个杂原子的5-或6-元杂芳基，所述杂原子选自氧、硫和氮，上述芳香族烃环是苯环或萘环，上述芳香族杂环为具有1～4个杂原子的5-或6-元芳香族杂环，所述杂原子选自氧、硫和氮，上述可以被取代的杂环是具有一个氮原子的4～7元杂环，该环可以具有另外的选自氮、氧和硫的杂原子，其中构成环的碳原子可以被氧代，并且，当所述杂环具有氮原子作为另外的环杂原子时，上述定义的C1-C6烷基、芳基C1-C6烷基，上述定义的杂芳基C1-C6烷基，上述定义的芳基，上述定义的杂芳基，或者式-COORa或-CORa基团，可以在氮原子上被取代，其中Ra如上所定义，并且酰氧基、磺基或选自以下的基团——O——(CH2)n——R16式中，n表示1～5中任意的整数，r表示0～2中任意的整数，R14和R15可以相同或不同，各自表示氢、C1-C10烷基、芳基C1-C6烷基、杂芳基C1-C6烷基或芳基，或者R14和R15也可以与相邻的氮原子连在一起形成可以被取代的杂环，R16表示羟基磺酰氧基或磺基，或者(ii)R3为上述式(A)以外的基团时，Y表示式(B) |
| 摘要 | 本发明涉及式(I)表示的异羟肟酸衍生物或其可药用盐、含有它的药物组合物及其药物用途。本发明的异羟肟酸衍生物及其可药用盐具有抑制TNFα生成的作用，对于预防或治疗例如败血症、MOF、类风湿性关节炎风湿、克罗恩氏病、恶病质、重症肌无力、全身性红斑狼疮、哮喘、I型糖尿病、牛皮癣和其它自身免疫疾病、炎症性疾病等疾病是有用的。〔式中，各符号如说明书中所述。〕 |
| 国际公布 | 1999-12-02 WO1999/061412 日 |
