药物代谢动力学
【学习重点】
掌握基本参数及概念：生物利用度、血药峰值浓度、血浆半衰期、表观分布容积、清除率和房室概念。肝药酶诱导剂及抑制剂，首过消除等基本概念。
掌握药物消除动力学：零级动力学、一级动力学与药物半衰期(T1／2)的理论与实际意义。连续多次给药的血药浓度变化：经5个T1／2血药浓度达稳态血药浓度(坪值)；首次负荷剂量。
熟悉药物的跨膜转运：被动转运和主动转运(重点阐明单纯扩散的理论和实际意义)。
了解吸收、分布、生物转化与排泄及其影响因素。
【学习提纲】
(一)药物分子的跨膜转运
1．药物通过细胞膜的方式 药物在体内通过各种细胞膜的方式有滤过(水溶性扩散)、简单扩散(脂溶性扩散)和载体转运(包括主动转运和易化扩散)。药物分子借助于流体静压或渗透压随体液通过细胞膜的水性通道(aqueous channel)由细胞膜的一侧到达另一侧称为滤过，为被动转运(passivetransport)方式。绝大多数药物按简单扩散方式通过生物膜。非极性药物分子以其所具有的脂溶性溶解于细胞膜的脂质层，顺浓度差通过细胞膜称简单扩散，也是一种被动转运方式，故又称被动扩散(passivediffusion)。许多内源性生理物质和药物通过细胞膜上的跨膜蛋白(trans-membraneprotein)进出细胞，跨膜蛋白在细胞膜的一侧与药物或生理性物质结合后，发生构型改变，在细胞膜的另一侧将结合的内源性物质或药物释出，这种转运方式称为载体转运。载体转运有主动转运和易化扩散两种方式。主动转运(active transport)需要耗能，能量可直接来源于ATP的水解，或是间接来源于其他离子如Na+的电化学梯度。主动转运可逆电化学差转运药物。易化扩散(facilitateddiffusion)不需要能量，不能逆电化学差转运，所以实际上是一种被动转运。
2．影响药物通透细胞膜的因素 药物通过细胞膜的速度与可利用的膜面积大小有关。膜表面大的器官，如肺、小肠，药物通过其细胞膜脂层的速度远比膜表面小的器官（如胃)快：
药物以简单扩散方式通过细胞膜时，除了受药物的解离度和体液pH值影响外，药物
分子跨摸转运的速度还符合Fick定律：
通透量(单位时间分子数)二(c，—c：)X醚噌譬巡
上式表明药物通过细胞膜的速率与膜两侧的药物浓度差(C，—C：)、膜面积、药物分子的通透系数(药物分子的脂溶度)和细胞膜的厚度等因素有关。此外，血流量的改变也可影响细胞膜两侧药物浓度差，药物被血流带走的速度决定了膜一侧的药物浓度，血流量丰富、流速快时，不含药物的血液能迅速取代含有较高浓度的药物的血液，从而得以维持很大的浓度差，使药物跨摸速率增高，扩血管药物吸收快，缩血管药物吸收慢，便是因为它们改变了用药部位的血液流量。
(二)药物的体内过程
1．吸收 药物自用药部位进入血液循环的过程称为吸收。口服、吸人、局部用药、舌下给药、注射给药，不同给药途径有不同的药物吸收过程和特点。从胃肠道吸收入门静脉系统的药物在到达全身血循环前必先通过肝脏，如果肝脏对其代谢能力很强，或由胆汁排泄的量大，则使进入全身血循环内的有效药物量明显减少，这种作用称为首过消除。有的药物在被吸收进入肠壁细胞内而被代谢一部分也属首过消除。首过消除也称首过代谢(first pass metabolism)或首过效应(first pass effect)。
2．分布 药物一旦被吸收进入血循环内，便可能分布到机体的各个部位和组织。药物吸收后从血循环到达机体各个部位和组织的过程称为分布(distribution)。药物在体内的分布受很多因素影响，包括药物的脂溶度、毛细血管通透性、器官和组织的血流量、与血浆蛋白和组织蛋白结合能力、药物的pKa和局部的pH值、药物转运载体的数量和功能状态、特殊组织膜的屏障作用等。 医学全.在.线网站www.med126.com
3．代谢 药物作为一种异物进人体内后，机体要动员各种机制使药物从体内消除，代谢是药物在体内消除的重要途径。药物经代谢后作用一般均降低或完全消失。但也有经代谢后药理作用或毒性(包括致突变、致癌、致畸在内)反而增高者。肝脏是最主要的药物代谢器官，药物代谢通常涉及I相(phasel)和Ⅱ相(phaseⅡ)反应。I相反应通过引入或脱去功能基团(·OH，·NH2，·SH)使原形药生成极性增高的代谢产物。这些代谢产物多为无活性的，不再产生药理作用，但也有一些仍然具有活性。氧化、还原、水解均为I相反应。在Ⅱ相反应过程中，内源性物质葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、甘氨酸等与I相反应产物形成的新功能基团结合，生成具有高度极性的结合物而后经尿排泄。参与I相反应的CYP氧化酶和Ⅱ相反应的结合酶的活性可因某些药物如利福平(rifampicin)、乙醇(ethanol)、卡马西平(carbamazepine)等的反复应用而被诱导，导致酶活性增高。具有遗传多态性特征的药物代谢酶的被诱导程度受其表型和基因型多态性的制约，野生型纯合子的可诱导性显著高于野生型杂合子，更高于突变型纯合子。有些药物本身就是它们所诱导的药物代谢酶的底物，因此在反复应用后，药物代谢酶的活性增高，其自身代谢也加快，这一作用称自身诱导。
4．排泄 药物及其代谢产物主要经尿排泄，其次经粪排泄。挥发性药物主要经肺随呼出气体排泄。药物的汗液和乳汁排泄也是药物的排泄途径。肾脏是最重要的药物排泄器官，肾脏对药物的排泄方式为肾小球滤过和肾小管分泌，肾小管重吸收是对已经进人尿内的药物的回收再利用过程。被分泌到胆汁内的药物及其代谢产物经由胆道及胆总管进入肠腔，然后随粪便排泄出去，经胆汁排人肠腔的药物部分可再经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液循环，这种肝脏、胆汁、小肠间的循环称肠肝循环(enterohepaticcycle)。
