卫生毒理学电子教材-第五章 亚慢性和慢性毒性作用及其试验方法:第二节 蓄 积 作 用

外来化合物一次性进入机体之后，可经代谢或原型排出体外，但当化合物与机体发生亚慢性接触，将反复进入机体，而且当进入的速度或总量超过代谢转化与排出的速度或总量时，化合物就有可能在机体内逐渐增加并贮留，这种现象称为化合物的蓄积作用。

现认为外来化合物的蓄积作用是发生慢性中毒的物质基础。一种外来化合物有无蓄积作用是评定该化合物是否可能引起潜在慢性中毒的论据之一，也是制定卫生限量标准时安全系数的一种依据。

依蓄积作用的概念，实验动物亚慢性或亚急性接触外来化合物之后  ，当用化学分析方法能够测得机体内存在该化合物或其代谢产物时，称之为物质蓄积。但是有的化合物在机体内虽不能被测出，却在长期接触下出现了慢性中毒现象，此时习惯上称之为功能(机能)蓄积。功能蓄积可能是由于贮存体内的化合物或其代谢产物的数量极微，不能检出物质的蓄积或者是由于每次机体接触化合物之后所引起的损害累积所致。

蓄积作用的研究方法有多种，现仅介绍两种常用的方法。

(一) 蓄积系数法

此种方法的原理是在一定期限之内以低于致死剂量(小于LD₅₀剂量)，每日给予实验动物，直至出现预计的毒性效应(或死亡)为止，计算达到预计效应的总累积剂量，求出此累积剂量与一次接触该化合物产生相同效应的剂量的比值，此比值即为蓄积系数(K值)。在卫生毒理学实际工作中，蓄积作用试验多用小鼠或大鼠为实验动物，一般以死亡为指标，其执业药师K值计算公式如下：

     (5-1)

式(5-1)中LD₅₀(n)表示引起一半动物死亡的累积总剂量；LD₅₀(1)表示引起一半动物死亡的一次剂量。

如果有多次接触中，实验动物对受试化合物发生过敏现象，则可能出现K<1。一个化合物的蓄积作用较弱，由K>1。一般认为K>5时，此化合物的蓄积作用极弱，蓄积系数评价标准见表5-1。

表5-1  蓄积系数评价标准

虽然蓄积系数法具有一定使用价值，但是某些外来化合物的慢性中毒效应，无法用K值表示。例如多数有机磷化合物是属于轻度蓄积(K>5)，但当小剂量反复与机体接触后，红细胞与脑组织的乙酰胆碱酯酶可以持续降低，而且伴有一定程度的中枢神经系统症候。

(二) 生物半减期法

生物半减期法是用毒物动力学原理阐明外来化合物在机体内的蓄积作用特征。

外来化合物在机体内蓄积的速度和量与单位时间内吸收该化合物的速度和量以及清除速度和量有关。任何化合物如果以相等的时间间距恒速地吸收入血液，则化合物一定剂量范围内在机体中的蓄积量不是直线地无限增加，而是有一定的极限。这是因为受试化合物在吸收进入机体的同时存在着该化合物在体内代谢转化与清除的过程。当受试化合物的吸收过程与代谢转化、清除过程达到动态平衡时，化合物的蓄积量就基本上不再增加。T1/2较短的化合物达到蓄积极限所需的时间也短医学三基，但是一旦机体停止接触该化合物，也易于很快从机体内清除完毕。