二.细胞分子机制
休克有关的细胞分子机制十分复杂。现仅从细胞损伤、微血管壁通透性增加、炎症介质泛滥及细胞内信号转导通路活化四个方面进行阐述。
(一)细胞损伤
休克时的细胞损伤主要表现在四个方面：
l.细胞膜的变化 细胞膜是休克时最早发生损伤的部位。缺氧、ATP减少、酸中毒、高血钾、溶酶体酶、氧自由基以及其他炎症介质和细胞因子等都可损伤细胞膜，引起膜离子泵功能障碍，Na+、Ca2www.med126.com/jianyan/+内流，细胞水肿。组织细胞肿胀可压迫微血管，内皮细胞肿胀可使徼血管管腔狭窄，加重微循环障碍。
2．线粒体的变化 休克时线粒体肿胀，致密结构和嵴消失，钙盐沉着，线粒体膜破裂。线粒体是细胞氧化磷酸化的部位，其损伤可使ATP合成减少，细胞能量生成严重不足，进一步影响细胞功能。
3．溶酶体的变化 休克时缺血缺氧和酸中毒等，可致溶酶体肿胀、空泡形成并释放溶酵体酶。溶酶体酶包括酸性蛋白酶(组织蛋白酶)和中性蛋白酶(胶原酶和弹性蛋白酶)以及β葡萄糖醛酸酶等，其主要危害是造成细胞自溶。溶酶体酶进入血液循环后，可收缩微血管，破坏血管平滑肌、消化基底膜，增加血管壁通透性；可激活激肽系统、纤溶系统，并促进组胺等炎症介质的释放。因此，溶酶体酶的大量释放加重了休克时微循环障碍，导致组织细胞损伤和多器官功能衰竭，在休克发生发展和病情恶化中起着重要作用(图10-9)。
4．细胞死亡 休克时的细胞死亡是细胞损伤的最终结果，包括坏死和凋亡两种形式。细胞膜损伤和线粒体损伤可使膜离子泵功能受损，细胞电子传递受抑，ATP耗竭，溶酶体破裂及细胞溶解坏死。各种休克病因包括感染与非感染因素，均可引起炎症细胞的活化，产生细胞因子及氧自由基。细胞因子及氧自由基可攻击血管内皮细胞、嗜中性粒细胞，单核—吞噬细胞、淋巴细胞和各脏器实质细胞，除导致细胞发生变性坏死外，还可导致细胞凋亡(apoptosis)。用亚致死量的TNF、IL—1、H202、NO攻击内皮细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞，电泳可出现细胞凋亡所特有的DNA断裂梯状条带，用盲肠结扎穿刺法复制败血症休克模型18~24 h后，肺泡卜皮细胞、肝星状细胞、肾小管上皮细胞及心肌细胞均发生厂凋亡。休克时细胞凋亡是细胞损伤的表现之一，也是重要器官功能衰竭的基础(见第八章)。
(二)血管内皮细胞改变，微血管通透性增加
微血管通透性增高是各种休克所共有的严重病理变化，是导致血容量减少、组织水肿、DIC形成以及多器官功能衰竭的重要因素，特别对感染性、烧伤性、过敏性休克的发展和转归具有重要影响。微血管壁通透性的改变与血管内皮细胞(VEC)的功能障碍密切相关。正常情况F，VEC衬附于血管内，为血流提供光滑的表面，使血液得以正常快速流动；它将血管内外分开，调节血管内外的物质交换，并发挥重要的屏障作用。此外，VEC还具有十分活跃的代谢及内分泌功能，有人称其为人体内最大的内分泌器官，是血源性信号的监测者和转导者。它可感知和整合休克时的一些重要的细胞信号井对其做出反应，合成及释放血管舒缩因子、血管内皮生长因子(VEGF)、选择素家族和NO等。
l.内皮细胞收缩 内皮细胞内及细胞之间含有多种蛋白质，这些蛋白质的改变町影响VEC的形态结构和功能，而引起微血管通透性增高。VEC之间的连接方式是由多种蛋白质的相互作用来实现的。其连接方式主要有两种：紧密连接和粘附连接。构成紧密连接的主要跨膜蛋白有咬合蛋白(occludin)，闭合蛋白(claudin)，带状闭合蛋白(ZO—1、ZO—2、ZO—3)，扣带蛋白(cingulin)以及一些连接粘附分子(junctional adhesion molecule，JAM)等。这些蛋白不仅相互作用，最后都以不同方式与细胞骨架蛋白(肌动蛋白和肌球蛋白)相连(图10-10)。当受到外界刺激如组胺、PAF、TNFα等作用时，细胞通过多条信号转导通路的介导，激活肌球蛋白激酶，使肌球蛋白磷酸化及ATP酶活化。同时，肌球蛋白头部横桥与肌动蛋白结合，使肌动蛋白微丝移动，细胞向心收缩，细胞形态改变，通过影响相应连接蛋白而改变细胞—细胞之间和细胞—基底膜之间的粘附状态，导致细胞间隙增大、增多，血管壁通透性增加。
2．内皮细胞损伤 休克时产生的炎症介质、氧自由基、溶酶体酶及缺氧、酸中毒等可直接损伤血管内[细胞，使其发生肿胀、坏死、凋亡及脱落，进一步增加微血管通透性。
（三)炎症介质的泛滥
严重感染及创伤等可激活单核—吞噬细胞及中性粒细胞，导致各种炎症介质的大量产生。其中有些炎症介质具有促炎作用，可引起发热，白细胞活化，血管壁通透性增加及组织损伤。而有些炎症介质则具有抑炎作用，在感染、创伤、烧伤性休克时，这些抑炎介质过多可使机体出现免疫抑制。休克时的大量炎症质泛滥，与某些休克病因(如G—菌内毒素)和继发产生的细胞因子激活细胞内信号转导通路、促进炎症因子的大量表达、产牛正反馈瀑布效应有关，最终导致全身炎症反应综合征(SIRS)和多器官功能障碍综合征（MODS)的发生(见十一章)。
(四)细胞内信号转导通路的活化
感染、创伤、缺血／再灌注损伤等休克原始病因导致休克时的微循环障碍、细胞损伤、微血管壁通透性变化及炎症介质泛滥等复杂的病理生理变化。这些变化均与细胞内信号转导通路的活化有关，其中两条信号转导通路目前受到较多的关注。
1.核因子-kappa B信号通路的活化 核因子-kappa B(neclear factor-kappa B，NF-κB)是细胞内的一个重要的转录因子，能与DNA结合，广泛存在于真核细胞中。它在调节免疫应答、炎症反应、应激反应和细胞凋亡、增殖、分化以及休克等病理过程中均发挥重要作用。正常情况下，NF-κB以二聚体的形式与它的抑制蛋白家族I-κB (inhibitor-kappa B)结合形成复合物，存在于胞质内而无活性。当上述休克病因或细胞因子激活细胞内I-κB激酶药品数据后，使I—κB的丝氨酸残基发生磷酸化井从NF—κB的复合物中解离出来而被蛋白酶降解，而NF—κB二聚体则迅速(数分钟)从胞质向胞核移位，结合至多种促炎细胞因子(TNFα、IL-I、IL-6等)基因启动子区的kappa B位点而激活这些基因的转录活性，导致炎症介质的泛滥。目前认为，NF-κB信号通路的激活是急性炎症反应的中枢环节。
2.丝裂原活化蛋白激酶信号通路的活化 丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，(MAPK)在受到生长因子等丝裂原及多种细胞外信号刺激时被激活。其信号转导过程表现为非常保守的三级酶联反应，即MAPK激酶的激酶(MAPKKK)使MAPK激酶(MAPKK)磷酸化而激活，后者再使MAPK磷酸化激活(即MAPKKK--MAPKK--MAPK)。这种信号转导方式，从酵母到哺乳动物细胞都非常相似的细胞在静息时，MAPK位于胞质内，一旦被磷酸化而激活，即可迅速转移到细胞核内，直接激活多种转录因子，也可在胞质内活化某些转录因子(如AP—1，EIK—1)，活化的转录因子再入核启动或关闭一些特定基因的转录。受MAPK调控的转录因子主要有活化子蛋白(activator protein—1，2，AP—1，AP—2)，血清反应因子(serum response factcor，SRF)，活化转录因子1(activated transcription factor2，Am)，肌细胞增强因子2(myocyteenhancer factor2，MEF2)等，这些转录因子都可调控TNFα、IL-1β、工-8、IL-10、IL-12，iNOS、MCP—1、ICAM—l等炎症介质的表达。
休克时的复杂病理生理变化与上述两条细胞内信号转导通路的激活密切相关。此外，第二信使-蛋白激酶、酪氨酸蛋白激酶、小G蛋白等信号转导通路的活化也在休克的发生发展过程中发挥了一定作用。
