苯妥英钠

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苯妥英钠

药物类别：

神经系统用药

所属类别：

抗癫痫药

药物名称：

苯妥英钠

英文名称：

药物别名：

序号	中文别名	英文别名
1	二苯乙内酰脲	Diphenylhydantoin，Dantoin，Diphentoin
2	大仑丁	Dilantin

制剂/规格：

序号	制剂	规格
1	注射剂	O.25g(5ml)，O.1(粉)，O.25(粉)
2	片剂	O.05g，0.1g

成份/化学结构：

序号	成份	化学结构
1	Phenytoin Sodium

药理作用：

苯妥英钠能抑制细胞外钠离子的被动内流，而导致细胞膜稳定化，升高其兴奋阈值，此作用可能与其抑制了细胞膜的某些特异蛋白质的磷酸化有关。由于细胞膜电位趋向稳定，阻止了脑部异常电位的活动向周围正常脑组织扩散，从而制止癫痫发作。

药动学：

口服吸收较慢，主要经小肠吸收，吸收率可达90％以上。成人单剂口服后Tmax为3～12小时。肌内注射吸收不稳定。常以结晶形式沉积于肌肉中，有刺激性。静脉注射后k为15分钟，但随着苯妥英分布至体内其他组织而下降。吸收入血的苯妥英约90％与血浆蛋白结合，这种结合是可逆的。其药物的有效血浓度为10～20μg／ml，每日口服300mg约7～10日可达稳态浓度，血浓度超过20弘g／ml易产生毒性反应，出现眼球震颤，超过30μg／ml出现共济失调。超过40μg／ml往往出现严重毒性。剂量一血药浓度关系个体差异大，即使按千克体重给药，病人的稳态血药浓度相差也很悬殊，同样由于苯妥英代谢的饱和特性，其有效的血浆半衰期随着稳态浓度的升高而逐渐延长，在很低血清浓度时有效半衰期平均约13小时；但如果稳态浓度达有效范围的顶峰，则此半衰期延长至48小时。游离的苯妥英可分布于全身，细胞外液的浓度低于细胞内液。由于其脂溶性大，易于通过血脑屏障，口服后15分钟脑脊液中的药物浓度即可达高峰。药物主要在肝脏代谢，其代谢产物为对羟基苯妥英，并由尿缓慢排出，很少以原形由尿排出。

适应症：

(1)治疗癫痫：是全面强直阵挛发作及部分性发作的首选药物，也可用于自主神经性发作。由于此药有可能影响容貌和致畸性，对年轻女性最好避免使用。做为首选药，在小儿不易发现其毒副反应，故不适用于新生儿和婴儿。苯妥英钠的优点对全面强直阵挛发作持续状态较好，且不影响意识，不抑制呼吸，缺点是可引起心律失常、血压降低，因此在静滴过程中需密切观察心率、血压，最好做心电监护。
(2)治疗高血压：可用于治疗轻症高血压，其疗效与利尿药、甲基多巴、利血平等相似。加之苯妥英钠有升高血清高密度脂蛋白作用，对高血压合并动脉硬化的癫痫患者尤为适用。
(3)镇痛：可用于治疗三叉神经痛、枕大神经痛、坐骨神经痛、高原性头痛等疼痛。
(4)治疗心律失常：治疗量苯妥英钠对窦房结并无影响，仅中毒量能抑制之。对浦氏纤维则能明显抑制其自律性，提高致颤阈，抑制心房和心室的异位节律点，加速房室传导，缩短不应期。其作用机制可能与膜稳定作用有关。可用于治疗室性心动过速、室性和室上性早搏。
(5)治疗呃逆：用于治疗顽固性呃逆可获良效。

用法用量：

(1)治疗癫痫：口服一般用量每日3～8mg／kg，成人常给予0.1g，每日3～4次，一般成人日剂量很少超过600mg，儿童1～5岁，25～30mg／次，每日3次；5岁以上，50～100mg／次，每日3次。治疗癫痫持续状态，开始必须使用大剂量(8～10mg／kg)，稀释成5％溶液作静脉缓滴，每分钟不超过1ml，一般注射后10分钟可使30％的病人停止发作，为迅速控制惊厥，应同时静注地西泮，这样可防止88％患者的癫痫持续状态。
(2)治疗高血压：口服每次O.1g，每日3次。
(3)镇痛：口服每次O.1g，每日3次。
(4)治疗心律失常：口服每次O.05～O.1g，每日3次；肌注每次O.1～O.25g，每4～6小时1次；静注每次O.25g，用注射用水20～40ml稀释后于6～10分钟注入，必要时每5～10分钟再静注O.1g，直至疗效或副作用出现为止，但一日总量不超过O.5g。
(5)治疗呃逆：先缓慢静推O.2g，以后口服每次O.1g，每日4次。

不良反应：

1.神经系统最常见共济失调、眼球震颤、眩晕、言语障碍等症状。少见的症状有精神障碍、智力减退、人格改变、视力模糊、周围神经病变。与血药浓度有关，超过30μg／ml(个别病人低于此水平)即可出现上述不良反应。
2.消化系统轻度恶心、呕吐、食欲不振、上腹疼痛等。这些症状与药物强碱性有关，饭后服用可防止或减轻。
3.皮肤皮疹是最常见的症状，以麻疹样或痤疮样皮疹较多，多在用药10～14日出现，停药后可消退，属变态反应。多毛症发生率5％，一般出现于治疗2～3月后，以四肢为著，躯干及面部也可出现，多属不可逆的症状。
4.造血系统最常见白细胞减少，多在用药1～3周内出现。因此在治疗中应及时查血象。其他症状有巨细胞性贫血、粒细胞减少等，多与叶酸的代谢受影响有关。
5.结缔组织牙龈增生常见于儿童及青年人，多出现于用药2～3月后，9～12月最明显，停药3～6月可消退。在治疗中服用维生素C、按摩牙龈、保持口腔清洁有一定预防作用。
6.骨骼小儿长期服用可引起软骨病、佝偻病、骨软化症等。这是由于苯妥英钠增强肝脏氧化酶的活性，加速了维生素D代谢的结果。可服用维生素D预防。
7.致畸癫痫母亲所生子女发生畸形很难区分是由于药物引起还是其他复杂因素包括发作本身及母亲癫痫病的遗传性危险引起。所谓“胎儿苯妥英综合征”(包括各种颜面及肢体远端异常、发育迟缓及精神障碍)仍有争议。
8.其毒性反应有时可表现为面部或肢体抽搐，与癫痫发作不易区别，难以判断是剂量过小，癫痫未被控制，还是过大，出现了毒性反应。加之本品有效浓度范围窄，不易控制给药剂量，故须监测血药浓度，以制定有效的个体给药方案，减少其毒性反应。

相互作用：

1.与苯巴比妥苯巴比妥为强药酶诱导剂，两药合用可显著加速苯妥英的代谢，使苯妥英的血浓度降低，疗效下降，毒性增强。但有人认为苯巴比妥和苯妥英钠抗癫痫机制不同，两者配伍用加强抗癫痫效果。对此配伍意见不一致。
2.与扑米酮苯妥英可使扑米酮向苯巴比妥转化而增强扑米酮的疗效。两药联用抗癫痫效果呈协同作用，但易致淋巴结肿大、压痛，有时甚至出现急性淋巴瘤。
3.与卡马西平卡马西平可加速苯妥英的代谢，使苯妥英的血浓度降低。同时卡马西平的血浓度也降低。
4.与丙戊酸钠丙戊酸钠可加速苯妥英的代谢，而使苯妥英的血浓度降低，但两药合用3～4周后，苯妥英又可达到较低的有效血浓度，抗癫痫作用并不被这种降低所影响。但两者在血液中竞争同一蛋白结合位点，故不主张合并应用。
5.与乙琥胺、三甲双酮两药合用，肝毒性增高。乙琥胺、三甲双酮均可抑制苯妥英的代谢，而使苯妥英的血浓度增高，毒性增大，易出现不良反应。
6.与氯硝西泮合用可互相加速代谢，使二者的血浓度降低。
7.与三环类抗抑郁药丙咪嗪、氯丙咪嗪、阿米替林、多虑平等三环类抗抑郁药与苯妥英钠合用，可相互增强作用。
8.与普萘洛尔合用可增强心脏抑制，尤其是静注苯妥英钠时，更易发生。普萘洛尔可增强苯妥英钠的作用。
9.与地高辛等洋地黄强心苷苯妥英钠可降低地高辛的血药浓度和疗效，可增加地高辛的房室传导阻滞作用，引起心动过缓。地高辛可抑制苯妥英的代谢，合用可升高苯妥英的血浓度。
10.与利多卡因易引起心动过缓或停搏，宜慎用。苯妥英可加速利多卡因的代谢，而降低其作用。
11.与维生素D 苯妥英钠可加速维生素D的代谢而降效，长期服用苯妥英钠的患儿，因可使维生素D的代谢增强而易出现骨质软化等钙代谢障碍。
12.与氨茶碱氨茶碱减少苯妥英钠的吸收，血浓度下降。氨茶碱半衰期缩短，效果降低。
13.与氟烷氟烷有强烈的酶抑制作用，合用时肝毒性增强，甚至引起肝坏死。
14.与单胺氧化酶抑制剂对肝酶系的抑制，苯妥英钠毒性作用增强。
15.与异烟肼或氯霉素或磺胺药苯妥英钠的游离血浓度升高，作用增强。
16.与布络芬苯妥英钠血浓度增高，出现中毒。
17.与甲硝唑苯妥英钠代谢受阻，易致中毒。

注意事项：

1.对乙内酰脲类中任一种药过敏者，对本品也过敏。
2.有酶诱导作用，可对某些诊断产生干扰，如地塞米松试验，甲状腺功能试验，使血清碱性磷酸酶、谷丙转氨酶、血糖浓度升高。
3.用药期间需检查血象，肝功能、血钙、口腔、脑电图、甲状腺功能并经常随访血药浓度，防止毒性反应；其妊娠期每月测定一次、产后每周测定一次血药浓度以确定是否需要调整剂量。
4.下列情况应慎用：嗜酒，使本品的血药浓度降低；贫血，增加严重感染的危险性；心血管病(尤其老人)；糖尿病，可能升高血糖；肝肾功能损害，改变本药的代谢和排泄；甲状腺功能异常者。
5.本品能通过胎盘，可能致畸，但有人认为癫痫发作控制不佳致畸的危险性大于用药的危险性，应权衡利弊。凡用本品能控制发作的患者，孕期应继续服用，并保持有效血浓度，分娩后再重新调整。产前一个月应补充维生素K，产后立即给新生儿注射维生素K减少出血危险。本品可分泌入乳汁，一般主张服用苯妥英的母亲避免母乳喂养。
6.小儿由于分布容积与消除半衰期随年龄而变化，因此应经常作血药浓度测定。新生儿或婴儿对本品的药动学较特殊，临床对中毒症状评定有困难，一般不首先采用。学龄前儿童肝脏代谢强，需多次监测血药浓度以决定用药次数和用量。
7.老年人慢性低蛋白血症的发生率高，治疗上合并用药又较多，药物彼此相互作用复杂，应用本品时须慎重，用量应偏低，并经常监测血药浓度。
8.对乙内酰脲类药有过敏史或阿斯综合征、Ⅱ一Ⅲ度房室阻滞，窦房结阻滞、窦性心动过缓等心功能损害者禁用。

疗效评价：

许多年以来，该药一直是全面强直阵挛发作及部分性发作的首选药物，其疗效肯定、价格不贵、且连续服用相对副反应小易被病人接受。另外，也可用于精神运动性发作；但对肌阵挛发作和失神发作疗效差，可增加病人失神发作的频率。该药由于个体差异及饱和药动学特点，用药需个体化。应用达到控制发作和血药浓度达稳态后，可改用长效(控释)制剂，一次顿服。如有条件可进行血药浓度监测，以指导临床用药。因病人需长期用药，除要查血药浓度外，还要定期查血常规和肝功等。

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