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您现在的位置: 医学全在线 > 理论教学 > 基础学科 > 药理学 > 正文:糖皮质激素(glucocorticoids)
    

糖皮质激素

  糖皮质激素作用广泛而复杂,且随剂量不同而异。生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响物质代谢过程,超生理剂量的糖皮质激素则还有抗炎、抗免疫等药理作用。

  【生理效应】

  1.糖代谢 糖皮质激素能增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖,其机制为:促进糖原异生;减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程;减少机体组织对葡萄糖的利用。

  2.蛋白质代谢 促进淋巴和皮肤等的蛋白质分解,抑制蛋白质的合成,久用可致生长减慢、肌肉消瘦、皮肤变薄、骨质疏松、淋巴组织萎缩和伤口愈合延缓等。

  3.脂肪代谢 促进脂肪分解,抑制其合成。久用能增高血胆固醇含量,并激活四肢皮下的脂酶,使四肢脂肪减少,还使脂肪重新分布于面部、胸、背及臀部,形成满月脸和向心性肥胖。

  4.水和电解质代谢 也有较弱的盐皮质激素的作用,能潴钠排钾。增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿素,故可利尿。过多时还可引起低血钙,长期应用可致骨质脱钙。

  【药理作用】

  1.抗炎作用 糖皮质激素有强大的抗炎作用,能对抗各种原因如物理、化学、生理、免疫等所引起的炎症。在炎症早期可减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬反应,从而改善红、肿、热、痛等症状;在后期可抑制毛细血管和纤维母细胞的增生,延缓肉芽组织生成,防止糖连及瘢痕形成,减轻后遗症。但必须注意,炎症反应是机体的一种防御功能,炎症后期的反应更是组织修复的重要过程。因此,糖皮质激素在抑制炎症、减轻症状的同时,也降低机体的防御功能,可致感染扩散、阻碍创口愈合。

  皮质激素抗炎作用的基本机制在于糖皮质激素(GCS)与靶细胞浆内的糖皮质激素受体(G-R)相结合后影响了参与炎症的一些基因转录而产生抗炎效应。糖皮质激素的靶细胞广泛分布于肝、肺、脑、骨、胃肠平滑肌、骨骼肌、淋巴组织、成纤维细胞、胸腺等处。各类细胞中受体的密度也各不相同。

  G-R由约800个氨基酸构成。其C端与GCS结合;其中央有两个指(zinc finger),各结合4个半胱氨酸;其N端的功能区τ1涉及与DNA结合后的转录性基因转移活化以及与其他转录因子的结合,人的G-R的结合功能区中还有τ2,它对受体进入核内有重要作用。(图34-1)。

图34-1 皮质激素受体功能区示意图

  未活化的G-R与一大分子(约30kDa)蛋白质复合物相结合,该复合物含有两个热休克蛋白90(heat shock protein 90,Hsp 90),其C端与受体相结合;该复合物可能还结合有其他蛋白,如抑制性蛋白等。一旦GCS与G-R结合,Hsp 90被解离,则被活化的GCS-G-R复合物迅速进入核内,进而与靶的基因的启动子(promoter)序列的糖皮质激素反应成分(glucocorticoid response element,GRE)或负性糖皮质激素反应成分(negative glucocorticoid respones element,nGRE)相结合,相应地引起转录增加或减少,继而通过mR-NA影响介质蛋白合成(图34-2)。

图34-2 皮质激素作用机制示意图

  GCS可通过增加或减少基因转录而抑制炎症过程的某些环节,如对细胞因子、炎症介质及一氧化氮合成酶等的影响等。

  细胞因子(cytokine)在慢性炎症起到重要作用。它们能促进血管内皮细胞粘附白细胞,进而使其从血液渗出到炎性部位,并能使内皮细胞、嗜中性白细胞及区噬细胞活化,还能使血管通透性增加、刺激成纤维细胞增生以及刺激淋巴细胞增殖与分化。GCS通过与G-R结合-nGRE的相互作用而抑制了一些与慢性炎症有关的细胞因子白介素1(IL-1)、肿瘤坏死因子α(TNFα)、巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、白介素3(IL-3)、白介素4(IL-4)、白介素5(IL-5)、白介素6(IL-6)及白介素8(IL-8)等的转录,而强烈地抑制细胞因子介导的炎症。也有证据表明GCS可增加mRNA的断裂而使IL-1、IL-3及GM-CSF减少。GCS也可通过抑制IL-2受体的合成,或通过将活化转录因子活化蛋白-1(activator protein-1,AP-1)等的活化调节逆转,或通过直接与AP-1相互作用,而对抗细胞因子的效应。医学.全.在线.网.站.提供

  炎症介质,如白三烯(LT)、前列腺素(PG)等,前者有较强的白细胞趋化作用和增加血管通透性的作用,后者可引起红、肿、热、痛等炎症反应。GCS可通过增加脂皮素(lipocortin-1)的合成及释放而抑制脂质介质白三烯(LT)、前列腺素(PG)及血小板活化因子(PAF)的生成,因为脂皮素(37kDa)可抑制脂质生成所必需的磷脂酶A2(PLA2)。皮质激素还可以诱导血管紧张素转化酶(ACE)而降解缓激肽(可引起血管舒张和致痛),产生抗炎作用。

  GCS可抑制巨噬细胞中一氧化氮合酶(NO synthase,NOS)而发挥抗炎作用,因为各种细胞因子均可诱导NOS,使NO生成增多而增加炎性部位的血浆渗出,水肿形成及组织损伤,加重炎症症状。

  2.免疫抑制作用(详见第五十章)对免疫过程的许多环节均有抑制作用。首先抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理。其次,对敏感动物由于淋巴细胞的破坏和解体,使血中淋巴细胞迅速减少;糖皮质激素对人也引起暂时性淋巴细胞减少,其原因可能与淋巴细胞移行至血液以外的组织有关,而不是淋巴细胞溶解所致。动物实验指出,小剂量主要抑制细胞免疫;大剂量则能抑制由B细胞转化成浆细胞的过程,使抗体生成减少,干扰体液免疫,原因可能与其选择性地作用于T细胞亚群,特别是增强了T。抑制B细胞的作用有关。但在人体迄未证实糖皮质激素在治疗剂量时能抑制抗体产生。

  3.抗休克超大剂量的皮质激素类药物已广泛用于各种严重休克,特别是中毒性休克的治疗,对其评价虽尚有争论,但一般认为其作用与下列因素有关:①扩张痉挛收缩的血管和加强心脏收缩;②降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性,使微循环血流动力学恢复正常,改善休克状态;③稳定溶酶体膜,减少心肌抑制因子(myocardio-depressant factor,MDF)的形成。④提高机体对细菌内毒素的耐受力。保护动物耐受脑膜炎双球菌、大肠杆菌等内毒素致死量数倍至数十倍。

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