白血病教案
授课对象 临床医学专业
授课内容 第六篇 血液系统疾病 第九章 白血病
授课时数 3学时
一、目的要求
（一) 详细讲解：本病的临床表现和实验室发现。
（二) 重点讲解：白血病治疗原则和方法。
（三) 一般介绍：白血病病因、发病机理、分类、预后。诊断依据。
二、教学重点
白血病治疗原则和方法。临床表现和实验室发现。
三、教学难点
白血病的发病机理和分类。
四、教学方法
（一) 利用白血病CAI 软件进行讲授。
（二) 利用挂图或CAI 显示白血病的骨髓象。
（三) 结合白血病典型病案进行讨论。
五、教具
CAI 软件及挂图、 CAI 设备各一套、激光笔一支。
六、教学内容和步骤及时间分配 （ 150 分钟)
概述： 10
病因和发病机理： 15
FAB分类： 15
免疫分型及MIC 分型： 5
临床表现： 35
实验室检查： 15
诊断： 3
鉴别诊断： 5
白血病治疗措施： 30
预后： 2
慢性白血病： 15
七、板书提纲
第九章 白血病
第一节：概述
病例1：女性，34岁。主诉：发热，皮肤淤斑20余天。现病史: 20天前出现发热，体温最高39℃，伴有双下肢淤斑,头昏,乏力。经过5天的青霉素等药物治疗，症状无缓解。查体：皮肤、粘膜苍白，周身散在片状淤斑.，颈部淋巴结肿大，胸骨有压痛，双肺底可闻及啰音，肝肋下3cm，脾肋下4cm。血常规: Hb: 65g/L，WBC: 55×109 /L，PLT: 22×109 /L 。
病例2：男性，25 岁。主诉：牙龈肿胀出血2周。 现病史: 2周前出现牙龈肿胀，间断出血，伴有低热、乏力。口服复方新诺明及甲硝唑治疗5天，症状无缓解。 皮肤、粘膜苍白。查体：双下肢散在针尖大小淤点，牙龈广泛增生、肿胀充血，胸骨有压痛，肝肋下2cm, 脾肋下3cm。血常规: Hb: 71g/L，WBC: 82×109 /L，PLT: 27×109 /L。
★定义：白血病（leukemia)是一类起源于造血（或淋巴)干细胞恶性疾病。白血病细胞失去分化成熟的能力，在骨髓和其他造血组织中大量增生积聚，并浸润其他器官和组织，而正常造血受抑制。根据白血病细胞的成熟程度和自然病程，白血病可分为急性和慢性两大类。
△[白血病的病理生理学]
[发病情况]
白血病年发病率为2.76/10万。在儿童及35岁以下成人中则居第1位。男性发病率略高于女性(41.181:1)。成人急性白血病中以急粒白血病最多见。儿童中以急淋白血病较多见。
[病因和发病机制]
病因尚不完全清楚，其中病毒可能是主要因素。
一、病毒：C型RNA病毒
二、放射：一次大剂量或多次小剂量照射均可引起白血病。
三、化学因素：多种化学物质可诱发白血病如苯、烷化剂、乙双吗淋。
四、遗传因素
五、细胞遗传学：某些染色体的异常与白血病的发生直接有关。
六、其他血液病：某些血液病最终可能发展为急性白血病。
第二节 急性白血病
[分类]
一、FAB分类：从治疗方法和预后的估计出发，急性白血病可分为急淋(急性淋巴细胞白血病)及急非淋（急性非淋巴细胞白血病)两大类。1976年法英美三国协作组长（FAB协作组)制订了急性白血病分型诊断标准，已为世界各国采用。
急性非淋巴细胞分8型
1．急性髓细胞白血病微分化型(M0)
2．急性粒细胞白血病未分化型（MI)
3．急性粒细胞白血病部分分化型（M2)
4．急性早幼粒细胞白血病（M3)
5．急性粒-单核细胞白血病（M4)
6．急性单核细胞白血病（M5)
7．红白血病（M6)
8．急性巨核细胞白血病（M7)
急性淋巴细胞白血病，共分3型如下：L1、L2、L3
※二、MIC分型
※三、WHO分型
★[临床表现]
起病急缓不一。
一、贫血：贫血往往是首起表现，呈进行性发展。
二、发热：半数的病人以发热为早期表现。感染可发生在各个部位，以口腔炎、牙龈炎、咽喉炎最常见，肺部感染，肛周炎、肛旁脓肿亦常见。
三、出血：急性白血病以出血为早期表现者近40%。出血可发生在全身各部，以皮肤瘀点、瘀斑、鼻衄出血，月经过多，阴道流血为多见。急性早幼粒白血病易并发弥散性血管内凝血（DIC)而出现全身广泛出血。
四、器官和组织浸润的表现：
（一)淋巴结和肝脾肿大 急淋白血病较多见。
（二)骨骼和关节疼痛
（三)眼部 绿色瘤，以眼眶部位最常见。
（四)口腔和皮肤 可使牙龈增生、肿胀及皮肤损害，尤多见于急单和急性粒。
（五)中枢神经系统白血病（CNS-L)化疗药物难以通地血脑屏障，常发生在缓解期，以急淋最常见。
（六)睾丸 睾丸受浸润，出现无痛性肿大，多为一侧性。
△[实验室检查]
一、血象 大多数病人白细胞增多，疾病晚期增多更显著，也有不少病人的白细胞计数在正常水平或减少，称为白细胞不增多性白血病。分类检查可见相当数量的原始和早幼细胞，一般占30%-90%，甚至可高达95%以上，白血病病人有不同程度的贫血，约50%的病人血小板低于60×109/L。
二、骨髓象：约大多数病例骨髓象有核细胞显著增多，主要是白血病性的原始细胞，一般占非红系细胞的305-90%。“裂孔”现象。正常的幼红细胞和巨核细胞减少。
三、细胞化学：表6-9-1（575页)
四、免疫学检查：表6-9-1（575页)
五、染色体改变：t(15;17)只见於M3。
六、粒-单核系祖细胞(CFU-GM)培养：集落不生成，集簇数目增多；缓解时集落又恢复生长。
七、血液生化改变：血清尿酸浓度增高。
出现中枢神经白血病时，脑脊液白细胞数增多(>0.01×109/L)，蛋白质增多(>450mg/L)，涂片中可找到白血病细胞。
★[诊断和鉴别诊断]
一、骨髓增生异常综合征：骨髓中原始细胞不超过20％。
二、类白血病反应
三、巨幼细胞贫血
五、急性颗粒细胞缺乏症恢复期
★[治疗]
一、支持疗法
(一)防治感染
(二)纠正贫血
(三)控制出血
(四)尿酸性肾病防治
二、化学治疗
(一)化学治疗的策略：迅速，尽快地杀灭白血病细胞，使机体正常造血恢复，达到完全缓解。所谓完全缓解，即白血病的症状和体征消失，血象和骨髓象基本正常，血片虽一般找不到白血病细胞，骨髓中原始细胞<5％。
目前多采用联合化疗，分诱导缓解和巩固强化二个阶段，药物组合符合以下各条件：①作用于细胞周期不同阶段的药物：②各药物间有相互协同作用：⑧选择性地杀伤白血病细胞而对正常血细胞则相对杀伤力较小。务必急取1-2疗程后，患者即进入至缓解期。
白血病细胞增殖周期大致为5天左右，抗白血病药物有些作用於周期中的特定阶段。所以每一疗程化疗须持续7—10天。经治疗达到缓解标准时体内仍有相当数量的白血病细胞，估计在108-109以下。因此，缓解开始后仍须采用巩固和强化化疗，持续较长时间，以便进一步消灭残存白血病细胞。
(二)急淋白血病具体化疗方法：VP方案(长春新硷十强的松)、VDP(VP+柔红霉素)和VDAP(VDP+门冬酰胺酶)。
(三)急非淋白血病具体化疗方案：目前常用标准的诱导缓解方案是DA(柔红霉素+阿可糖胞苷)方案，缓解率可达8596。
三、中枢神经系统白血病的治疗：鞘内注射甲氨蝶呤、阿糖胞苷，颅部放射(2400—3000cGY)。
四、睾丸白血病治疗：必须放射治疗(总剂量约2000Cgy)，即使一侧睾丸肿大，也须卫生资格考试网采用两侧放射。
※五、造血干细胞移植：所有急性白血病只要有HLA匹配的同胞供髓者都应在第一次缓解期内进行异基因造血干细胞移植。
[预后]
未经治疗的急性白血病患者平均生存期仅3个月左右。预后因素主要包括年龄、治疗前白细胞、分型、染色体异常等，化疗后白血病细胞下降缓解慢或需较长时间化疗才能缓解者，预后较差。
第三节 慢性粒细胞白血病
慢性粒细胞白血病(慢粒，chronicgranulocytic leukemia)是一种起源于多能干细胞的肿瘤性增生疾病：其临床特点是粒细胞显著增多，脾明显肿大，绝大数慢性粒细胞白血病具有较特异的Ph标记染色体，病程较缓慢，大多以急性变而死亡。
★[临床表现]
中年起病最多见，起病缓慢，早期常无自觉症状。病人可因健康检查或因其他疾病就医时才发现血象异常或脾肿大，才被确诊。随着病情发展，可出现乏力、低热、多汗或盗汗、体重减轻等代谢亢进的表现。脾肿大常最为突出体征。白细胞极度增高时(例如>200×lO9/L)可发生“白细胞淤滞症”，表现为呼吸窘迫、头晕、语言不清、中枢神经系统出血等。
[实验室检查]
一、血象：白细胞数明显增高，常超过20×109/L，血片中性粒细胞显著增多，以中性中幼，晚幼和杆状核粒细胞居多：原始细胞一般为1％—3％，不超过10％。嗜酸、嗜碱性粒细胞增多。
二、骨髓：骨髓增生明显至极度活跃，以粒细胞为主，其中中性中幼、晚幼及杆状核粒细胞明显增多。原粒细胞不超过10％。嗜酸、嗜碱性粒细胞增多。红系细胞相对减少。巨核细胞正常或增多，晚期减少。中性粒细胞碱性磷酸酶(NAP)活性减低或或阴性反应。
※ 三、染色体检查：90％以上的慢粒病人，其血细胞中出现Ph染色体一t(9;22)(q34;q11)，bcr/abl融合基因，进而产生异常的蛋白质 P210。
四、血液生化；血清及尿酸浓度增高，主要化疗后大量白细胞破坏所致。
★[诊断和鉴别诊断]
一、其他原因引起的脾肿大：血吸虫病肝病、慢性疟疾、黑热病、肝硬化、脾功能亢进等均有脾大。
二、类白血病反应：类白血病反应常并发于严重感染、恶性肿瘤等疾病，但白细胞数超过正常数值但很少>50×109/L。有各自的病因和临床表现。NAP反应强阳性。
三、骨髓纤维化：但骨髓纤维化白细胞数一般比慢粒少；多不超过30×109/L，幼红细胞持续出现于血中，红细胞形态异常，特别是泪滴状红细胞易见。Ph染色体阴性。
[病程演变]
慢粒的整个病程常可分为3期：慢性期(稳定期)、加速期(增殖期)和急性变期。慢粒慢性期可持续1—4年，即进入加速期；此时病人常有发热、虚弱、体重下降，脾迅速肿大，胸骨和骨骼疼痛，逐渐出现贫血和出血。实验室检查有以下1项或几项改变：①血或骨髓原始细胞>10％；②外周血嗜碱粒细胞>20％；⑧不明原因的血小板进行性减少或增高；④除Ph染色体外又出现其他染色体异常；⑤粒—单核组细胞(CFU-GM)培养，出现增殖的分化异常，细胞簇增加而集落减少。急性变期，临床表现与急性白血病类似。急性变预后极差，往往在数月内死亡。
★[治疗]
化疗不能改善慢粒患者中数存活期，虽可使大多数慢粒趋向稳定，异基因骨髓移植是当前使慢粒取得痊愈的唯一有希望的疗法。
一、化学治疗
羟基脲：作用迅速，全持续时间短。需长期维持治疗。用药期间需经常检查血象，用以调节药物剂量。因而当前均以羟基脲作为首选药物。
二、α干扰素：长期足量疗后约1/3的病人Ph染色体减少，剂量为3×106-5×106u/d。肌肉或皮下注射，每周2—3次，应用数月。应争取在慢粒慢性期用。干扰素效果较好，急变后疗效很差。
※三、造血干细胞移植：异基因造血干细胞移植应在慢粒白血病慢性期缓解后尽早进行。其3-5年无病存活率为60%，复发率只20％。
四、白细胞分离：主要用于白细胞淤滞症。
※ 五、基因靶向治疗：STI571
六、慢粒急变的治疗：慢粒急性变可按急性白血病经疗方法治疗。
[预后]
慢粒白血病化疗后中数生存期约39-47个月。预后有关因素有：①脾大小；②血中原粒细胞数；⑧嗜酸粒细胞数。所谓Ph阴性医学全在线者预后较差。
第四节 慢性淋巴细胞白血病
★[临床表现]
90％的病人在50岁以上发病，起病十分缓慢，早期症状可能有乏力疲倦，淋巴结肿大常首先引起病人注意，以颈部、腋部、腹股沟等处淋巴结肿大为主。50％-70％病人有轻至中度脾肿大。晚期病人可出现贫血、血小板减少、皮肤粘膜紫癜。
[实验室检查]
一、血象：持续性淋巴细胞增多，多至15×109-100×109/L之间，淋巴细胞占60%—70％，以小淋巴细胞增多为主。
二、骨髓涂片：有核细胞增生活跃，红系、粒系及巨核系细胞均见减少。
三、免疫学检查：慢淋白血病细胞表面标志具有单克隆性。绝大多数为B细胞性，T细胞性极少。
四、细胞遗传学：约50％慢淋白血病染色体出现异常，其中以12、 14号染色体体常多见。
[临床分期]
国际上对慢淋白血病分以下3期：表6—9-5(585页)
[诊断和鉴别诊断]
结合临床表现，血片及骨髓涂片中小淋巴细胞持续增多，细胞具有单克隆性，并有免疫学表面标志，骨髓活检有淋巴细胞浸润，可以肯定诊断，但尚需与下列疾病进行鉴别：①病毒感染也引起淋巴增多：②淋巴瘤转化为淋巴细胞白血病；⑧幼淋巴细胞白血病，血和骨髓涂片上有较多的带核仁的幼淋巴细胞。
★[治疗]
根据临床分期和病人全身情况而定。
一、化学治疗：一般1期病人无需治疗，2及3期病人应予化学治疗。最常用的药物为苯丁酸氮芥。
二、放射治疗：目前仅用於因淋巴大发生压迫症状者。
三、并发症治疗
[小结]
本次课讲授是白血病的病因，分型，临床表现，实验室检查，诊断与鉴别诊断，治疗原则及预后。重点是临床表现，诊断标准，鉴别诊断及治疗原则，难点是各项实验室检查，尤其是骨髓检查。新进展是急性白血病分型进展和造血干细胞移植。
[参考文献]
1．丁训杰主编：实用血液病学
2．艾辉胜主编：现代白血病学
[复习思考题]
1．急性白血病的诊断标准是什么?
2．慢性粒细胞性白血病应与哪些疾病鉴别?
3．慢性淋巴细胞白血病的治疗原则。
