东莨菪碱

Benzeneacetic acid,α-(Hydroxymethyl)-,9-methyl-3-oxa-9-azatrioyclo[3,3,1,0\ 2.4]non-7-yl ester,[7(S)(1α,2β,4β,5α,7β)]-

Scopolamine

莨菪碱,天仙子碱

Hyoscine

303.35

粘性液体,[α]20/D-28°(C=2.7),溶于9.5份15°水,形成水合物结晶体,熔点59°,易溶于热水、乙醇、乙醚、氯仿和丙酮,微溶于苯和石油醚。易被酸碱水解。溴氢酸盐,熔点195°,[α]25/D-24～-26°(C=5)。氢溴酸盐IR λKBrmax cm\-1:3270(OH),1720(C=O),1260(酯C-O),858(C-O-C),742,705(苯环C-H)。MSm/e(%):303(68),154(32),138(100),96(10),95(14),94(77),97(22),96(10),42(25),121(13),103(20)。

    1.对中枢神经的影响
(1)对行为的影响
人口服东莨菪碱0.65mg可使精神活动减弱,2.0mg可引起健忘,45mg则发生幻觉、健忘、定向力障碍;若肌注5～50mg可导致昏迷。东莨菪碱可延长乙醚、巴比妥类药物的麻醉时间。兔侧脑室注射东莨菪碱6mg/kg,可出现闭眼、侧卧、翻正反射消失,约经40min左右恢复,但活动仍较少。东莨菪碱与冬眠合剂合用于人、猴、犬均可产生全身麻醉。东莨菪碱与戊巴比妥或眠尔通合用也可使小鼠活动明显减少,表现出与中枢抑制药的协同作用。有报告,小剂量东莨菪碱(0.1～0.2mg/kg)使小鼠自主少动增加。若小鼠腹腔注射东莨菪碱4mg/kg,能增强中枢兴奋药(苯丙胺、去氧麻黄碱、咖啡因等)所引起的活动增加,并能对抗利血平及氯丙嗪引起的活动减少,表现中枢兴奋作用。因此认为东莨菪碱对中枢神经系统的作用是双向性的。
东莨菪碱有显著的镇静作用。一般剂量可以使人感觉疲倦、头昏、眼眦重,不想说话,继而则进入无梦的睡眠,并可解除情绪激动,产生健忘,个别人可产生不安、激动、睁眼、幻觉及至谵妄等阿托品样兴奋症状,然后进入麻醉状态。
(2)对脑电的影响
给埋藏电极的清醒猫腹腔注射氢溴酸东莨菪碱0.05～0.1mg/kg,5min后,脑电图由低幅快波转变为不规则的高幅慢波。但此时惊醒反应仍存在,动物表现安静。若剂量增至0.25～0.5mg/kg时,脑电活动出现高度同步化和不规则高幅慢波,而且脑电惊醒反应亦消失;动物表现兴奋狂躁,对猴、犬、兔和大鼠等动物,东莨菪碱所引起的脑电反应非常相似,并能阻断多种生理刺激所引起的惊醒反应。东莨菪碱合并肌松剂氨甲酰胆碱的静脉麻醉下。发现人的脑电图在给药后α节律即刻抑制,出现低幅β波,1～2min后可见θ波, 15min左右可逐步形成以慢波为主的复合图形,其中θ波占优势。这种不规则的由低幅至中幅的θ波,成为复膈图形的主体贯穿于麻醉全过程。这种中麻脑电的特点不受手术操作刺激的影响,是特异性的。当用毒扁豆碱催醒后,一般在4min内出现调整幅较好的α节律,慢波消失;催醒后1～4h的脑电活动与麻醉前相比,α节律的调整幅仍较差,波幅较低,还有少量θ波。临床患者处于安静或嗜睡状态,应答反应迅速而对题,脑电变化与临床药理作用基本相同,说明毒扁豆碱能取消东莨菪碱引起的脑电去同步化反应,亦能被东莨菪碱拮抗。
(3)对条件反射的影响
大鼠皮下注射东莨菪碱0.05～100mg/kg能不同程度地阻断回避性条件反射和二级条件反射,组断率与剂量呈平行关系。在抑制大鼠回避性条件反射时,东莨菪碱影响二级条件反射及条件反射最强,阿托品则较弱。正常家兔海马条件性日节律呈先增后减的动态变化,训练前后不同时间iv东莨菪碱0.1mg/kg能抑制记忆再现过程。
(4)对痛觉的影响
兔钾离子透入法和小鼠热板法证明东莨菪碱有一定的镇痛作用,并能加强度冷丁的镇痛作用,对抗去甲肾上腺素侧脑室注射引起的痛阈降低和度冷丁镇痛作用的减弱。腹腔注射东莨菪碱(25～50mg/kg)或侧脑室注射东莨菪碱(1mg/kg)均使大鼠的痛阈升高42%、80%,并持续32～36h之久。经实验证明东莨菪碱的镇痛作用与脑内阿片能系统无关,DA能暂时增强其镇痛作用,而毒扁豆碱与东莨菪碱的镇痛作用关系有双相表现:当侧脑室注射东莨菪碱(1mg/kg)的同时腹腔注射毒扁豆碱(0.1mg/kg),初始15min有增强作用,其痛阈明显增加。此后作用迅速下降,60～120min时毒扁豆碱能对抗东莨菪碱的镇痛作用,所以东莨菪碱的镇痛作用主要是阻断中枢M-胆碱能系统的作用所致。亦有报告,东莨菪碱对抗震颤素的中枢镇痛作用,而且较阿托品为强。
(5)与神经递质的相互影响
用1/10万的东莨菪碱作猫侧脑室灌流,能增加乙酰胆碱的释放量,灌流期间合并静注东莨菪碱1mg/kg,并不能使乙酰胆碱释放量进一步增加。但大鼠腹腔注射东莨菪碱0.63mg/kg,脑中乙酰胆碱含量可减少31%,作用在给药后60min为最强,于120min时恢复正常,说明非侧脑室给药仍能促进脑内乙酰胆碱的释放,而使脑组织中乙酰胆碱含量下降。东莨菪碱使脑内乙酰胆碱含量减少的原因可能是它阻断了突触后膜的M-胆碱受体,从而中枢胆碱能神经末梢乙酰胆碱代偿性生理释放增多;也可能是由于它阻断突触前膜胆碱受体,解除了神经纤维末梢递质释放的“自限性”调节机制,加速了中枢胆碱能神经末梢乙酰胆碱的释放。兔静汪利血平0.5～1.0mg/kg或脑室注射对氯苯丙氨酸(PCPA)每只5.0mg,均能延长侧脑室注射东莨菪碱2～3mg/kg引起的麻醉,但脑室内注射5-HT每只250mg,静注伏降宁50mg/kg均显著缩短其麻醉时间;而脑室内注射去甲肾上腺素每只200mg,对东莨菪碱的麻醉时间无明显影响。小鼠在大剂量L-DAPA负荷及家兔脑窜注射6-羟多巴胺3d后,使经室注射东莨菪碱的麻醉时间显著延长(P<0.05)。东莨菪碱对大鼠脑内CAMP含量及D1受体(DA敏感的腺苷酸环化酶)并无明显作用。但说明脑内多巴胺系统对胆碱能系统具有一定影响,向脑室注射东莨菪碱后,可使大鼠脑干中脑内多巴胺含量非常显著提高(P<0.01),但对纹状体内多巴胺无影响,对脑干及纹状体中去甲肾上腺素均无影响;可使大鼠脑干内5-羟色胺含量降低(<0.01)、5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)含量增高(P<0.01),对下丘脑改变不明显(P>0.05);可使家兔内侧丘脑,纹状体及中脑内5-羟吲哚乙酸含量均增高,延脑及海马有增高倾向,对皮层内5-羟吲哚乙酸无影响。注射对氯苯丙氨酸以后,大鼠脑内5-羟色胺与5-羟吲哚乙酸已基本耗尽,脑室注射东莨菪碱能使脑干内5-羟色胺与5-羟吲哚乙酸非常显著增高。在下丘脑内5-羟色胺含量无明显改变,而5-羟吲哚乙酸含量却显著下降,东莨菪碱仍能引起麻醉样作用。L-色氨酸负荷后,脑室注射东莨菪碱,脑内5-羟色胺与5-羟吲哚乙酸均明显增加;剂量加大后,小鼠脑内5-羟色胺与5-羟吲哚乙酸增加的幅度亦大,麻醉时间随之显著延长。
(6)对中枢的其他影响
东莨菪碱具有抗晕作用。
综上所述,东莨菪碱对大脑皮层和皮层下的某些部位主要是抑制作用,如使意识消失,产生麻醉等,认为这与阻滞大脑皮层和脑干网状结构M-胆碱受体有关,也可能与它在中枢神经系统对抗去甲肾上腺素的作用有关,但是对延髓和脊髓有不同程度的兴奋作用,特别对延髓的呼吸中枢,兴奋作用较明显。东莨菪碱对呼吸中枢兴奋作用、抗晕作用与治疗帕金森氏病的作用都比阿托品强。因此,东莨菪碱可提高清醒大的呼吸频率,从而抵消冬眠药物(度冷丁和氯丙嗪)减慢呼吸的作用。
2.对循环系统的影响
(1)对心脏的影响
东莨菪碱能解除迷走神经对心脏的抑制,使交感神经作用占优势,故心率加快,其加速的程度随迷走神经对心脏控制的强弱而不同。在迷走神经控制最强的青壮年作用明显,中麻开始后,心率可达120～160次/min,15min后逐渐下降而稳定有100次/min左右,在中麻前应用心得安预防之。但对老年人的心率无明显影响。东莨菪碱能阻断毒蕈碱型乙酰胆碱受体,因此在作用性质上与阿托品相同,仅在作用强度中略有差异。正常兔和麻醉犬静注东莨菪碱4mg/kg后,可拮抗肾上腺素或去甲肾上腺素50mg/kg诱发的心律率乱(房性或室性期前收缩,室性心动过速等),但不能拮抗引起的心率加快。东莨菪碱对乌头碱诱发心律失常、哇巴因诱发的心律失常、BaC12诱发的心律失常、CaC12诱发的心律失常、氯仿诱发的室颤、Ach-CaC12引起的小鼠房颤(或房扑)等动物模型均有不同程度的对抗作用,如推迟乌头碱和BaC12诱发大鼠心律失常发作时间并缩短发作的持续时间;降低CaC12诱发大鼠心律失常的发生率,提高豚鼠对哇巴因诱发的VPB、VT、VF写CA的耐量;更低用量的东莨菪碱也能抑制部分兔NE诱发心律失常的发作,推迟与缩短心律失常的时间。应用过量的东莨菪碱也能诱发心律失常。静注东莨菪碱后,临床患者心电图上除窦性心动过速外,部分病例可见S-T段压低,T波平坦,个别可见T波例置,这可能与较长时间的心率加快,心脏负荷加大有关,但均能先后恢复正常。
用麻醉狗自左颈总动脉逆行插管至左心室测压,以模拟计算装置,同步记录IECg、dp/dt、(dp/dt)/P  (Vpm)及LVP。分别经静脉注射东莨菪碱2～30mg/kg,发现dp/dt、Vpm、MAP及LVSP在1min开始下降,5min下降最显著,10min开始回升,60min恢复,指标改变程度与剂量有一定关系。同时对失血性休克模型也作上述实验,其结果相似。实验表明,大剂量的东莨菪碱对狗心肌呈负性变力效应。
在兔心肌细胞膜Na+,K+-ATPase测定管中加入东莨菪碱(0.6mg/kg)后,最终稀释度为10°～1O\－2。其释放度Pi与对照管的差额10°～1O\-1稀释度时,加哇巴因管和不加哇巴因管的代数和均为正值。说明东莨菪碱对Na+,K+-ATPase有兴奋作用。
(2)对血管的作用
离体兔耳血管灌流表明,20mg的东莨菪碱可以拮抗去甲肾上腺素200mg/ml引起的血管收缩作用,但此作用比阿托品弱得多。在临床中麻情况下可见血管舒张现象,如指脉波幅增大、面色红润、皮肤温热、干燥、甲床血运良好等。下肢体血流图观察36例中有33例在中麻后收缩波幅平均增加5.9%。但是其对末梢循环的作用随机能状态不同而不同,指脉波幅有大有小,皮肤温度有升有降。东莨菪碱对高K+所致的兔基底动脉和肠系膜动脉环收缩均引起剂量依赖性松弛。
以培养的兔胸主动脉平滑肌细胞为材料研究了东莨菪碱对细胞增殖的影响。有Ca2+时,东莨菪碱抑制主动脉平滑肌细胞的增殖;缺Ca2+时则有现为双向作用,即低浓度刺激,高浓度抑制。培养液中有Ca2+存在时,东莨菪碱对主动脉平滑肌细胞增殖仍表现为双向作用。
(3)对血液的影响
临床上观察到东莨菪碱能在冬眠合剂降低心搏出量25%的基础上继续下降15%左右。但是由于心率增快显著,故心输出量变化不大。麻醉兔静注东莨菪碱、10～20mg/kg,能拮抗静注5mg/kg肾上腺素或去甲肾上腺素的升压作用。此作用较阿托品弱。对清醒狗静脉内匀速注射硝普钠,造成急性实验性低血压,在中脑中央灰质、下丘脑腹内侧核区及中脑中缝核旁网状结构微量注射东莨菪碱20ug(溶于2ul生理盐水),可阻断电针的升压作用。
实验表明东莨菪碱能改善失血性大的微循环,在形成急性和慢性气管炎的过程中,如果注射东莨菪碱可明显减轻气管微循环的障碍,解除全身小动静脉的收缩,降低肺静脉压。在每天吸入二氧化硫之前注射东莨菪碱可减轻或阻止肺血管通透性的增加。东莨菪碱与肝素联合可解除肺炎时急性微循环障碍,降低血粘度,解除红细胞聚集作用,使甲皱微循环转为正常。
0.3mgkg东莨菪碱能对抗实验动物烧伤后发生的全血粘度增加和红细胞表面电荷密度的下降,并对血液流变学有改善作用。鉴于东莨菪碱具有解除平滑肌痉挛、疏通和活跃循环的功能以及改善血液流变学等作用,应用于大面积烧伤休克期的治疗是十分有益的。其作用机理是:休克时心迷走神经末梢Ach大量释放,心肌Ca升高,血浆Ca2+ 下降,Mg2+上升;提示休克时Ca2+大量内流增加迷走神经兴奋性活动,促进Ach大量释放,东莨菪碱能减少Ach释放,降低血浆Mg2+,降低心肌Ca含量;证实迷走神经兴奋性活动是休克发生的重要环节,东莨菪碱能阻断休克时的心迷走效应。
体外实验表明,东莨菪碱能增加健康人血小板的电泳速度,并能对抗肾上腺素诱导的血小板减缓作用,使其回复至正常电泳速度。
东莨菪碱透皮制剂或安慰剂贴剂中于受试者耳后区皮肤, 12h以后进行MS诱发试验。试验采取血样并进行组胺含量测定。结果显示,MS后血组胺含量明显高于MS前的水平,差别非常显著。
3.对呼吸系统及平滑肌器官的作用
(1)对呼吸系统的影响
东莨菪碱可完全拮抗酰胆碱引起离体豚鼠气管平滑肌的收缩作用,对实验性气管炎大鼠的气管粘液腺有抑制作用,杯头细胞显著减少,此作用与切断单侧迷走神经的作用相似。东莨菪碱能扩张支气管并抑制呼吸道腺体分泌而引起口干等,故中麻时呼吸道干燥,通气良好。无论在诱导期或手术期均无明显的缺氧和二氧化碳蓄积,未见Pco2的增高,血氧饱和度较术前、后有所改善,酸碱平衡稳定。
(2)对平滑肌器官的影响
东莨菪碱能降低胃肠道的蠕动及张力,能阻断胆碱能神经的功能,使膀胱逼尿肌松驰,尿道括约肌收缩,引起尿潴留。东莨菪碱散瞳、麻痹眼调节作用比阿托品约强1倍。
4.对体温的影响
东莨菪碱在中麻时病人周围血管扩张,体表温度比麻醉前提高,而体温绝大多数下降1～3℃,少数甚至可降4～5℃,无1例升高,这是由于周围血管扩张散热量增加所致,但是在术后2～6h,体温出现回升,回升体温大部在37.8～38.5℃之间,甚至有个别高达39℃和39.1℃。
5.对肝、肾功能的影响
家兔在注甘油致肾功能衰竭前半小时,皮下注射东莨菪碱0.15mg/kg,肾衰后6及24小时重复注射该药0.3mg/kg,检查肾血流量。血浆内血管紧张素含量,测定滤过钠排出分数。肾衰指数,结果表明,东莨菪碱在肾衰严重缺血期有解除血管痉挛、改善微循环及增加肾血流量的作用;血浆内血管紧张素含量明显减少,认为该药可抑制血浆内血管紧张素的产生;滤过钠排出分数与肾衰竭指数结果表明,该药对肾小管钠重吸收有保护作用;病理变化可见用药后肾浊肿明显减轻。
家兔失血性休克后用东莨菪碱麻醉,用电镜及光镜观察肾组织,发现对照组的肾小管上皮表面微绒毛脱落,上皮细胞内线粒体嵴排列紊乱及至消失,膜结构模糊;而在东莨菪碱麻醉组的肾小球及肾小管周围的毛细血管扩张,近曲小管上皮的光镜结构与超微结构均接近正常状态。
以四氯化碳2.5mg/kg灌大鼠胃可导致其肝钙含量明显升高,同时伴有明显肝细胞损伤。在灌前1h和灌后6h注射东莨菪碱,或明显减轻肝脏积累,并伴有明显的组织学改善。可见,大剂量的东莨碱药物对肝细胞损伤有一定的保护作用,这对中毒性休克有一定意义。
6.其他作用
东莨菪碱对中毒有一定的保护作用;对输血,输液中出现的瘙痒、荨麻疹等不良反应有治疗作用,且治愈时间短。东莨菪碱还能诱发染色体畸变、细胞畸变,其剂量与染色体畸变率和细胞畸变率有线性关系;复合麻醉(东莨菪碱、呱替啶、异丙嗪、氟呱啶)后90min和72h的兔疫指标均有不同程度的下降,C3降低明显。72h后逐渐显出回升趋势;东莨菪碱还可抑制腺体分泌。
7.体内过程
大鼠灌服3H-东莨菪碱后15min,即能从血浆中测得药物;结扎总胆管的大鼠在体肠段内注入3H-东莨菪碱后,发现药物从肠道消失很快,而且完全以肾浓度最高,肝次之。大鼠静注3H-东莨菪碱后,肺内浓度最高,肾次之,其次是肝、胃、肠、心、脑、睾丸、血浆和脂肪,静注后30min脑内药物浓度平均约为血浆浓度的3倍。在脑内以纹状体、大脑皮层、海马的药物浓度较高,隔区次之,而间脑、低位脑干以及小脑浓度较低。3H-东莨菪碱的药代动力学符合二室模型。大鼠静注3H-东莨菪碱后48h内,从尿中排出的总放射性为给药剂量的62%,其中原形药为12%,绝大部分在给药后8h内排出,尤以第 1小时排出的最多,约占总排出量的一半。48h内经胆汁排出的放射性为给药剂量的25%,说明相当部分为肠道再吸收了。从尿、粪排出的总放射性约为给药量的87%,表明药物排泄也较完全。静注1h内无论尿、粪或胆汁中排出的原形药仅占排出总放射量的1/4～1/5,说明3H-东莨菪碱在体内大部分被迅速代谢。离体组织温育实验结果表明,肝脏是大鼠代谢东莨菪碱的主要脏器,代谢活性很高。东莨菪碱的代谢有很大的种属差异和个体差异、兔代谢能力最强,猫较弱,犬最差。
东莨菪碱透皮给药,体外释药试验表明:初始时快速释药,后以恒定的速度释药,能使达到治疗血浓度的时间缩短,并能在足够长的时间内维持血药浓度。释药速度受粘合层厚度的控制。东莨菪碱释药速度为2.9～3.4μg/cm2·h。其机制是药物通过完整的的皮肤进入血循环而产生治疗作用。

东莨菪碱对成人的MLD约为100mg,幼儿约为10mg。东莨菪碱的氢溴酸对小鼠皮下注射LD50 为3.8g/kg。

用于麻醉;用于治疗精神病;用于止痛;用于呼吸系统疾病中的慢性气管炎、支气管炎、重症肺炎、小儿肺炎呼吸衰竭、小儿肺炎、重症哮喘、急性肺水肿、肺结核咯血、神经根炎呼吸障碍、百日咳并发症;用于休克;用于神经系统疾病中的肺性脑病、病毒性脑炎、散发性脑炎、流行性乙型脑炎、脑血管病呃逆、脊髓损伤、强直性脊柱炎、眩晕、癫痫病、小儿瘫痪;用于循环系统疾病中的心律失常、心绞痛、心力衰竭、高血压;用于消化系统疾病中的重型肝炎、急性胰腺炎、十二指肠溃疡;用于肾炎;用于破伤风;用于耳聋;用于新生儿硬肿症;还可用于变态反应性败血症及流脑败血症;东莨菪碱穴位注射可治疗秋季腹泻。

东莨菪碱静脉复合全麻的不良反应,除谵妄、呓语和躁动外,其它主要表现在循环功能方面,脉搏快和血压高,事先给以利血平和心得安虽能有所改善,但仍未能完全控制。当东莨菪碱静脉复合全麻给药15～20min,脉搏快、血压达到顶峰时,心电图除窦性过速外波型并无明显改变,颅内压仅有一过性升高,也可出现暂时性的散瞳或复视。同时微循环的血液灌流量增多。

茄科植物东莨菪 Scopolia japonica Maxim 根 莨菪 Hyoscyamus niger L.种子(天仙子) 颠茄 Atropa belladonna L.叶 白曼陀罗 Datura metel L.花(洋金花) 唐古特山莨菪 Abusodus tanguticus Pascher 根、种子。

51-34-3

1.《植物药有效成分手册》人民卫生出版社1986 2.《中药有效成分药理与应用》

C17H21NO4