肾上腺髓质功能亢进

【概述】　返回

　　肾上腺髓质是从胚胎神经嵴（外胚层)中移行出来的交感神经胚细胞所形成。这种原始的交感神经细胞有嗜铬酸盐的特性。交感神经胚细胞分化成两类细胞：①交感神经母细胞：成熟后成交感神经节细胞。②嗜铬母细胞：成熟后成嗜铬细胞。因此，从这些细胞发生的肿瘤有4种：即交感神经胚细胞瘤（sympathologonioma)、交感神经母细胞瘤（sympathoblastoma)、交感神经节细胞瘤（ganglioneuroma)和嗜铬细胞瘤（pheochromocytoma)。从嗜铬母细胞发生的嗜铬母细胞瘤（pheochromoblastoma)，即恶性嗜铬细胞瘤。交感神经胚细胞瘤和交感神经母细胞瘤常统称为神经母细胞瘤（neuroblastoma)。肾上腺髓质肿瘤--嗜铬细胞瘤是引起髓质功能亢进的主要原因。现在临床上已证实有髓质增生而引起髓质功能亢进的病例。嗜铬细胞瘤的病例早在1世纪前已有报道，但至1927年起才有临床手术摘除肿瘤的成功报道。1949年Holton及1950年Goldenberg等发现嗜铬细胞瘤分泌肾上腺素和去甲肾上腺素，从此才了解嗜铬细胞瘤的临床发病机制。过去认为嗜铬细胞瘤是一种罕见病。近年来，由于诊断方法的不断改进，发现的病例有所增加。据统计其发病率占所有高血压病例的0.4～2.0％。

【诊断】　返回

　　如有典型的发作型高血压，又能触及肿瘤，则诊断较易，但仍须用特殊检查方法明确诊断。但因临床上嗜铬细胞瘤常有不典型和多变的症状，以致部分病例被误诊，故凡高血压病例，都应检测其尿液中儿茶酚胺及其主要代谢产物的排出量；同时对不明原因的腹部肿块亦要考虑到嗜铬细胞瘤的可能。

　　（一)血与尿中儿茶酚胺及其代谢产物的测定　某些食物和药物可干扰其测定，故检查前必须停用（表1)。

　　高血压发作时，测定血浆或尿中儿茶酚胺增高较明显，尤其测定发作后3小时尿儿茶酚胺及香草基扁桃酸（VMA)排出量并与不发作时的3小时排出量作比较时更为明显。

　　正常人尿中VMA24小时排出量1～6mg。超过10mg/24h则有诊断意义。有时病人留24小时尿有困难时也可测尿中VMA和肌酐比率，正常为0.25～3.5μg/mg，正常平均值为1.4μg/mg。正常人24小时尿中儿茶酚胺排出量肾上腺素10～30μg，去甲肾上腺素20～60μg。

　　血浆中正常儿茶酚胺值＜1μg/L，肾上腺素0.05±0.03μg/L，去甲肾上腺素为0.2±0.08μg/L。

　　（二)药理试验　仅在诊断不能肯定时才采用。诊断如已肯定时不再作此试验。因此试验有一定的危险性和副作用。测定前尚须做一些准备工作：①停服镇静剂及所有干扰儿茶酚胺测定的食物和药物2天。②静卧15分钟，重复测定血压至血压稳定在一水平上。③试验前应排空膀胱。④准备好去甲肾上腺素、酚妥拉明（rigitine)和其它抢救药物。

　　1.激发试验　适用于高血压不明显，收缩压低于22.7kPa（170mmHg)者。①按摩试验：按摩肿块或可能长有嗜铬细胞瘤的部位，并同时观察其血压的变化。②冷加压试验：右臂测血压，左手浸泡在4℃冷水中至腕上部达1分钟。在15秒，30秒，60秒，2分，5分，15分钟时分别测量血压1次，直至血压恢复正常。如血压上升超过原来达4.6/3.33kPa（35/25mmHg)，则为阳性。③组胺（histamine)试验：静脉快速注入组胺0.05mg后，每半分钟测血压1次，共3分钟，随后每2分钟1次共15分钟，直至血压平稳为止。患者如血压超过原来6/3.33kPa（45/25mmHg)并持续5分钟为阳性，表示有嗜铬细胞瘤可能。激发试验后测定尿VMA排出量（1小时、3小时或24小时)并与激发前作比较则意义更大。如激发试验中出现高血压危象，可静脉滴入酚妥拉明（rigitine)拮抗之。组胺试验有假阳性发生约10%，假阴性5%以上。副作用有头痛、面红、心动过速、血压下降、支气管痉挛等。哮喘病人忌用。④胰高血糖素（glucagon)试验：剂量为0.5～1.0mg，方法同组胺试验。⑤酪氨酸（tyrosine )试验：剂量为1mg，方法同组胺试验。

　　2.抑制试验　试验前的准备同激发试验。适用于血压高于24/14.66kPa（180/110mmHg)的患者。①酚妥拉明（rigitine):静脉快速注入酚妥拉明5mg（用5ml生理盐水稀释)后，如血压下降超过4.6/3.33kPa(35/25mmHg)且持续3～5分钟者为阳性，说明有嗜铬细胞瘤可能。如有休克时，可用去甲肾上腺素拮抗。②苯苄胺（dibenzyline)试验：口服苯苄胺20mg1日3～4次共2周。血压下降，发作减少，症状明显好转者为阳性。同时也作为术前准备之一。

　　（三)肿瘤的定位　嗜铬细胞瘤的定位方法同其它肾上腺肿瘤，如B超，CT均是常用的诊断方法。嗜铬细胞瘤一般体积较大，血供丰富，故也较容易发现。但在作某些带有一定创伤性检查前（如肾上腺血管造影)，应同手术一样，做好充分准备，以防在检查中出现高血压危象和意外。肾上腺动脉造影或腹主动脉造影常可发现一血供十分丰富的肿瘤。常可见较粗的供应动脉。因肿瘤富于血供，故在作腹主动脉造影时，有时不但能显示肾上腺部位的较大嗜铬细胞瘤，也可显示异位的或多发的其它嗜铬细胞瘤。这对手术是十分有帮助的。肾上腺静脉造影除可显示肿瘤外，尚可从静脉导管抽取不同部位的静脉血测定血中儿茶酚胺含量来帮助诊断。用放射性核素标记的肾上腺髓质显影剂（如¹³¹I-MIBG)作核扫描，也有助于肿瘤的定位。

【治疗措施】　返回

　　手术切除肿瘤是最好的治疗方法。对有严重併发症而不能耐受手术或恶性肿瘤已发生转移者，可用药物治疗。

　　（一)手术治疗

　　1.术前准备　①肾上腺素能受体阻滞剂的应用。术前应口服苯苄胺，剂量从10mg1日2次逐渐增加，可达20mg1日3～4次。至少2周以上，并使血压降到正常水平，症状基本控制。其副反应有鼻塞和直立性虚脱。心律过快的病例可口服心得安以控制心率在90次/分以下。②补充血容量。手术摘除肿瘤后使血浆内儿茶酚胺量急骤下降，小血管紧张性降低，小血管扩张而致血容量相对不足，可加重手术中休克。故术前应先补足血容量。可输全血，也可输中分子右旋糖酐溶液。并应准备足够量的血源供术中应用。

　　2.麻醉准备　①术前麻醉用药不宜用阿托品，可以东莨菪检（scopolamine)0.3mg肌注代替。②准备好一路静脉补液通道专供输血，另一路专供滴入调节血压和心律失常的药物。如右肾上腺巨大肿瘤在术中有可能需阻断下腔静脉时，则应选用上肢或颈静脉补液。调节血压主要用去甲肾上腺素和酚妥拉明。术中血压波动最大是在分离和摘除肿瘤时，此时尤应密切注意监护。手术结束后仍应至少保留一路静脉补液。部分病例术后仍须静脉滴入去甲肾上腺素维持血压一段时间后才能逐步撒除。③大多数病例可取连续硬膜外麻醉下手术，如须作胸腹联合切口时，可选用全麻。

　　3.手术切口的选择　肾上腺嗜铬细胞瘤如能术前准备定位，可选用第11肋间切口、腰切口进行手术。如定位不明确，腹腔内有多发或异位的嗜铬细胞瘤，或为肾上腺髓质增生症时，则可经腹部切口探查。巨大的肾上腺嗜铬细胞瘤如压迫下腔静脉，则可选用经第8肋间胸腹联合切口。术中应首先游离肿瘤上下的下腔静脉，再行肿瘤摘除较为安全。

　　4.手术时的探查　部分异位和多发的嗜铬细胞瘤在术前已明确诊断，但部分仍须在术中探查。探查如扪及肿块则挤压之，如为嗜铬细胞瘤则血压明显上升。但服过量苯苄胺作准备的病例则可不明显。肿瘤分离时应轻柔，以免挤压导致血压波动，结扎肿瘤供养血管或摘除肿瘤时应通知麻醉辅助人员，以准备随时抢救可能发生的血压骤降。肿瘤摘除后，血压不下降或下降幅度不大，收缩压仍高于正常或很快回升到原来水平，则可能体内有尚未被发现的残余肿瘤，应继续探查。98%以上的异位嗜铬细胞瘤均在腹腔和盆腔之间，故可打开腹膜探查之，尤其于两肾上腺部位及大血管附近应更仔细探查。

　　凡因腹块手术时，如有血压较大波动，均应考虑到嗜铬细胞瘤的可能，应立即组织抢救。必要时应中止手术，明确诊断后再作妥善准备，然后才行手术摘除。

　　肿瘤巨大无法摘除的病例，有作者报告作包膜下肿瘤剜除，取得一定效果。

　　双侧肾上腺髓质增生的病例，可作增生较明显一侧的肾上腺全切除，术后如血压仍不下降，再作对侧的2/3切除。术中可刮除髓质或用福尔马林涂抹以清除髓质。术前准备同嗜铬细胞瘤，并应注意可能发生肾上腺皮质功能不足的可能。

　　5.术后的处理　部分病例肿瘤摘除后血压不稳定，则需调节静脉滴注去甲肾上腺素或酚妥拉明的滴速来平衡。此种病例术后应严密观察血压变化以调节药量的浓度和滴速，直到病情稳定后再逐步递减。大多病例在术后1～2天内可最终停止用药。

　　部分病例术后高血压由继发性肾脏、心血管系统疾病所致，需进一步检查和治疗。

　　由于肿瘤有复发或再生的可能，故病人应长期随访。如有复发及转移、应考虑急性肿瘤的可能。

　　（二)药物治疗

　　常用肾上腺素能受体阻滞剂如α受体阻滞剂苯苄胺和β受体阻滞剂心得安。一般多用作术前准备。部分因有严重合併症或肿瘤巨大无法切除者可长期服用以控制症状。有作者报道可试用大剂量核素描记的肾上腺髓质胆固醇进行治疗。

　　α-甲基对位酪氨酸（α-methyl-para-tyrosine)可以竞争性抑制酪氨酸羟化酶，阻断从酪氨酸合成多巴，从而抑制儿茶酚胺的合成，故也可试用。剂量600～1200mg/d，分次口服。副反应有嗜睡、焦虑、口干、溢乳、震颤麻痹等。

【病因学】　返回

　　引起肾上腺髓质功能亢进的主要原因有嗜铬细胞瘤、恶性嗜铬细胞瘤和肾上腺髓质增生。

　　嗜铬细胞呈圆形或椭圆形，有完整包膜，周围血管丰富怒张。肿瘤一般较大，直径在2～6cm。约90%发生在肾上腺髓质，其余10%可发生在肾上腺以外的部位。发生在肾上腺以外的肿瘤，多见于腹膜后主动脉旁，包括嗜铬体（Zuckerkandl体)。也可在肾脏、肾门、肝门、胰头附近，脾、腹腔动脉附近，髂血管旁，卵巢、膀胱区。腹腔以外的嗜铬细胞瘤极少见，如后纵隔脊柱旁，偶见于颈部、颅内及睾丸内。肾上腺嗜铬细胞瘤90%是单发，双侧或多发占10%。肿瘤一般属良性（占90%左右)，切面呈桔黄色，常见出血、坏死及囊样变，血管丰富。间质很少，肿瘤细胞较大，为不规则多角形。胞浆中颗粒较多，与正常肾上腺髓质细胞相似，但较大。铬酸盐可使颗粒着色，故称嗜铬细胞瘤。约10%的嗜铬细胞瘤为恶性，但单从组织形态学上有时难以鉴别，其主要表现在其有恶性行为，即肿瘤包膜浸润，淋巴、肝、骨和肺等脏器的转移。

　　极少数病例的临床表现和生化检查均符合嗜铬细胞瘤的诊断，但无肿瘤存在，是肾上腺髓质增生所致。增生的髓质细胞在形态上与正常髓质细胞无区别，仅见整个肾上腺体积较大，腺体饱满，表面隆起，髓质层增宽（与皮质比大于1:10)。髓质增生为双侧性病变，但两侧的增生程度可有差异。

　　临床表现是由于肿瘤细胞分泌大量儿茶酚胺所致。肾上腺嗜铬细胞瘤主要分泌肾上腺素。而肾上腺外部位的嗜铬细胞瘤主要分泌去甲肾上腺素，这是由于异位的肿瘤组织中缺乏甲基转移酶之故。嗜铬细胞瘤分泌儿茶酚胺可以是间歇性的也可以是持续性的，从而出现了多变的临床症状。

　　神经母细胞瘤、神经节细胞瘤也可以分泌儿茶酚胺，出现类似嗜铬细胞瘤的临床表现。

　　1964年Pear将广泛存在于内分泌腺体及其它组织中能产生内分泌多肽等物质的细胞统称为APUD细胞（amine precursor uptake and decarboxylation cells)，这些细胞均起源于神经嵴。例如垂体分泌ACTH、促黑色素的细胞，胰岛分泌胰高血糖素、胰岛素和胃泌素的α，β及δ细胞，消化道分泌胃泌素的G细胞，甲状腺分泌降钙素的C细胞，肾上腺髓质的嗜铬细胞，以及肺支气管分泌肺血管活性肽的细胞等。当神经嵴细胞发育异常时，就可以出现多发性内分泌腺瘤（mutiple endocrine neoplasia,MEN)。其引起的病症称多发性内分泌腺瘤综合征（MENS)。Wermer认为这是一组以常染色体显性遗传为特征的遗传性疾病，具有较高的外显率。根据临床表现的不同，可以分成①MENⅠ型（Wermer综合症)：包括甲旁亢，胰岛性低血糖，消化道溃疡（zollinger-Ellison综合症)。可伴有垂体前叶或肾上腺皮质功能亢进。②MENⅡ型(Sipple综合症)：又可分成Ⅱa型（甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤)和Ⅱb型（甲状腺髓样癌、甲旁亢、嗜铬细胞瘤、其它多发性神经瘤、粘膜神经瘤、先天性巨结肠)。有人把伴有多发性粘膜神经瘤的Ⅱ型称之为MENⅢ型。故凡嗜铬细胞瘤伴有其它内分泌紊乱者应疑及MENSⅡ型可能。MENⅡ型中的甲状腺髓样癌起源于甲状腺腺泡间的C细胞，能大量分泌降钙素，使血钙降低，从而刺激甲状旁腺引起甲状旁腺增生或腺瘤。故一般认为其甲旁亢是继发性的。偶尔可产生前列腺素和ACTH，导致腹泻、脂肪痢及皮质醇症。MENSⅡ型病例的肾上腺嗜铬细胞瘤大多为双侧性并有恶性倾向。故此类病例应普查有血统关系的家庭其他成员，病人应长期密切随访。

　　一部分嗜铬细胞瘤有家庭遗传倾向。其特点是①其发病年龄比非家庭性的为早。②双侧发病率高达47%。③在一个家庭成员中发病的成员，其发病时的年龄和肿瘤部位往往相同。④常伴有多发性内分泌肿瘤Ⅱ型或神经外胚层发育异常。如多发性神经纤维瘤病、结节性硬化症、脑三叉神经多发性血管瘤等，应予注意。

【临床表现】　返回

　　嗜铬细胞瘤大多发生于成人，多在20～50岁。儿童病例仅占1/5。但儿童病例中50%可为双侧性的、多发性的及肾上腺外的肿瘤。男女性别无明显差别。家族性嗜铬细胞瘤常为多发性、双侧或肾上腺外肿瘤，并有较高的复发率。

　　其临床疾病均与儿茶酚胺分泌增高有关。

　　（一)高血压　临床上表现为持续性高血压者占2/3，阵发性高血压占1/3。持续性高血压包括发病开始就呈持续性，或在持续性高血压基础上有阵发性加剧。也有早期为阵发性高血压，以后成持续性。早期高血压由肿瘤分泌的儿茶酚胺所致，后期则因反复长期高血压引起心血管和肾脏的继发病变所致。

　　阵发性高血压的临床症象可十分典型。突然发作心悸、气促、胸部压抑、头晕、头痛、出汗，有时会伴噁心、呕吐、腹痛、视觉模糊等症状。患者精神紧张，焦虑恐惧，面色苍白，四肢震颤，血压骤升26.7kPa(200mmHg)以上，甚至超过40.0kPa(300mmHg)。高血压发作时可伴心动过速或过缓或心律不齐。偶可发生脑溢血、高血压脑病、左心衰竭、肺水肿、昏迷和抽搐。发作一般持续数十分钟，但也可长达数小时或数十小时。发作缓解后患者极度疲劳、衰弱，面色及皮肤潮红，全身出汗，流涎，瞳孔缩小，尿量增多。发作多由剧烈运动、体位变更、压迫腹部、饥饿、精神刺激等诱因激发。膀胱周围及直肠周围的嗜铬细胞瘤可由于膀胱充盈、排尿、排便而引起发作。早期阶段，发作较轻、较少，往往数月1次，以后逐渐增多，甚至1天数次。

　　部分嗜铬细胞瘤只分泌去甲肾上腺素，在高血压发作时，脸色苍白，四肢发冷，严重时四肢皮肤出现网状斑纹，指（趾)端紫绀甚至干性坏死。发作时无心动过速，心率反见缓慢。无糖代谢紊乱。而当嗜铬细胞瘤分泌肾上腺素为主时，则血压上升以收缩压为主，病人面色潮红，多汗，焦虑，心动过速，常发生肠麻痹（肠肾上腺素能受体被兴奋，肠蠕动和张力减弱)，有糖代谢紊乱、血糖升高和出现尿糖。

　　嗜铬细胞瘤也可发生低血压和休克。低血压常出现在高血压发作之后，也有高血压发作不显著而出现低血压休克。低血压发生的原因是：①长期、大量的儿茶酚胺刺激使末梢血管强力收缩的时间较长，发生组织缺氧，毛细血管通透性增加，血浆容量降低。或由于肿瘤大量分泌儿茶酚胺后突然停止分泌，血管由原来的收缩状态变为舒张状态，血管容量骤增，有效血容量不足而致休克。②β受体被肾上腺素兴奋而使血管扩张。③心力衰竭和心律紊乱引起心排出量减少。

　　部分病例因长期高血压（病人可无自觉症状)引起眼底出血、渗出、血管硬化而致视力下降。

　　（二)代谢方面的改变　表现为基础代谢增高和糖耐量降低。患者有发热、消瘦和甲状腺功能亢进的一些症象。由于肝糖原分解增加并抑制胰岛素分泌，病人空腹血糖增高，糖耐量试验呈糖尿病样曲线，有时甚至出现尿糖。高血压发作时病人血糖可明显升高。有的病例可有高热，甚至因此疑有感染。其原因可能因代谢增快和肿瘤组织的坏死。

　　（三)腹部肿块　巨大的肿瘤在腹部可扪及，但仅占病例的少数。挤压肿瘤可诱发高血压等症状发作。但巨大的肿瘤不一定阁下相应的严重症状。肿瘤常因坏死、囊性变等原因致肿瘤的功能活性不高，症状反而不明显，可误诊有其它肿瘤。

　　（四)少数嗜铬细胞瘤病例可无临床症状，仅在肿瘤逐渐增大产生局部压迫症状时可被发现。其原因可能是：①肿瘤的内分泌功能不明显。②体内有代偿机制，如多巴等拮抗肾上腺素和去甲肾上腺素扩张血管因素的作用。③肿瘤分泌功能呈间竭性。后两种情况必须引起重视，因为未作适当的术前准备即行手术摘除肿瘤，麻醉或手术的刺激可使肿瘤突然分泌大量儿茶酚胺，引起高血压危象或休克，甚至死亡。未被明确诊断的嗜铬细胞瘤行手术是后腹膜肿瘤手术时病人突然死亡的一个原因。

　　部分病例虽有高血压症状，但病人未能自觉，直至体检或视力障碍检查时才发现此症。